GLP1-beeldvorming voor en na bariatrische chirurgie

De prevalentie van diabetes mellitus type 2 (T2D) in Nederland is 600.000-800.000 en elk jaar worden ~70.000 nieuwe patiënten gediagnosticeerd. Dit toenemende aantal patiënten met T2D hangt nauw samen met de obesitas-epidemie.

Zwaarlijvige patiënten met T2D lopen ook het risico om dyslipidemie en hypertensie te ontwikkelen. Deze clustering van cardiovasculaire risicofactoren leidt tot een verhoogd risico op micro- en macrovasculaire complicaties op de lange termijn. In feite hebben patiënten met T2D een 2-4 keer verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Deze complicaties verminderen de kwaliteit van leven en de levensverwachting van T2D-patiënten ernstig. De last van deze ziekte raakt ook onze samenleving. De zorgkosten met betrekking tot diabetes bedroegen in 2005 in Nederland 814 miljoen euro en de indirecte kosten door werkverzuim zijn niet bekend maar worden substantieel geacht.

Gewichtsverlies is misschien wel de belangrijkste therapeutische interventie bij obese patiënten met T2D. Gewichtsverlies grijpt in op de onderliggende pathofysiologie en herstelt de insulinegevoeligheid en soms zelfs de insulinesecretie. Bovendien verbetert het dyslipidemie en hypertensie. Daarentegen verlichten de meeste farmacologische interventies alleen de symptomen van het complexe ziekteproces dat ten grondslag ligt aan T2D, terwijl het ziekteproces zelf niet wordt aangepakt en in de loop van de tijd zelfs voortschrijdt. Helaas is het effect van interventies voor gewichtsverlies, zoals voeding en levensstijl of zelfs medicijnen (orlistat, sibutramine) vaak bescheiden (3-5 kg) en van korte duur.

Bariatrische chirurgie en T2D-remissie Gewichtsverminderende chirurgie, d.w.z. bariatrische chirurgie, is de enige ingreep die leidt tot aanhoudend gewichtsverlies en is superieur aan conventionele (niet-chirurgische) behandelingen. Bariatrische chirurgie kan worden onderverdeeld in restrictieve (maagband of sleeve) en malabsorptieve (biliopancreatische omleiding, BD) procedures of een combinatie van beide (Roux-en-Y gastric bypass, RYGB). Momenteel is RYGB de meest uitgevoerde bariatrische ingreep. De internationale indicaties voor bariatrische chirurgie zijn BMI > 40 kg/m2 of BMI > 35 kg/m2 met comorbiditeit (bijv. T2D).

Naast gewichtsverlies zijn er spectaculaire metabole verbeteringen na bariatrische chirurgie. Bij patiënten met T2D werd normalisatie van nuchtere plasmaglucose en/of HbA1c zonder medicatie (aangeduid als "resolutie van T2D") waargenomen bij respectievelijk 48% en 83% na een maagband en RYGB. Onlangs hebben gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken aangetoond dat bariatrische chirurgie superieur is aan glykemische controle boven conventionele medische behandeling. Bovendien is de verbetering van de glykemische controle hoger in RYGB in vergelijking met zuiver restrictieve bariatrische procedures.

Het mechanisme van het verdwijnen van diabetes na RYGB wordt niet volledig begrepen en er zijn aanwijzingen dat het niet alleen afhankelijk is van gewichtsverlies. Verbeteringen in de glykemische controle zijn binnen enkele dagen na de operatie gevonden, terwijl significant gewichtsverlies op dit moment nog niet is bereikt. Er zijn verschillende hypothesen over de gewichtsonafhankelijke effecten van bariatrische chirurgie op de insulinesecretie. De meest populaire zijn de 'hindgut-hypothese', die stelt dat versnelde levering van voedingsstoffen aan de distale darm de secretie van intestinale peptiden zoals glucagon-like-peptide 1 (GLP1) en peptide YY verbetert en de 'foregut-hypothese', die stelt dat de uitsluiting van de twaalfvingerige darm en het proximale jejunum van de doorvoer van voedingsstoffen resulteert in veranderingen in de secretie van intestinale peptiden. Er kunnen echter verschillende andere mechanismen, zowel binnen als buiten de darmen, een rol spelen.

De bètacelfunctie verbetert na RYGB bij personen met en zonder T2D, maar het is onduidelijk of de werkelijke bètacelmassa kan veranderen na bariatrische chirurgie. Onderzoek van de bètacelmassa op autopsiespecimens van personen die geen bariatrische chirurgie ondergingen, toonde een afname van de bètacelmassa bij personen met T2D. In een van de onderzoeken werd ook een afname gevonden bij personen met pre-diabetes.

Er zijn maar weinig studies uitgevoerd die de bètacelmassa na bariatrische chirurgie beoordeelden. Bij Goto-Kakizaki-ratten bleek duodenale jejunale bypass de pancreasconcentraties van vesiculaire monoamine transporter type 2 (VMAT2) te verhogen. VMAT2 werd gebruikt als biomarker voor bètacellen, maar later bleek VMAT2 ook tot expressie te komen op pancreaspolypeptidecellen (PP-cellen). Bovendien werd na RYGB een toename van de bètacelmassa, het aantal bètacellen en extra bètacellen van de eilandjes gevonden in een varkensmodel en een GK-rattenmodel. Studies bij mensen lieten tegenstrijdige resultaten zien. Langdurig na een maagbypass zijn gevallen van hyperinsulinemische hypoglykemie beschreven, die verband houden met hyperplasie van de pancreaseilandjes of nesidioblastose, terwijl dit niet optreedt na zuiver restrictieve chirurgie. De bètacelmassa werd echter beoordeeld bij zes patiënten na een maagbypass door histologische analyse van de pancreas na pancreatectomie en er werd geen toename van de bètacelmassa gevonden. Deze onderzoeken werden uitgevoerd op pancreasspecimens en niet in vivo.

Het voordeel van RYGB op de glykemische controle bij patiënten met morbide obesitas (BMI > 35 kg/m2) met T2D wordt bevestigd en de Diabetes Surgery Summit Consensus Conference aanvaardde bariatrische chirurgie als alternatieve therapie voor obesitasgerelateerde T2D. Ook overwegen ze uitbreiding van de indicatie voor bariatrische chirurgie bij obese patiënten met T2D die op dit moment niet voldoen aan de internationale richtlijnen voor bariatrische chirurgie. In dit opzicht zou het nuttig zijn om preoperatief te identificeren welke T2D-patiënten baat zouden hebben bij RYGB. Prognostische factoren die eerder werden beschreven zijn de duur van diabetes, leeftijd, preoperatieve HbA1c-waarden en nuchtere C-peptide. De onderliggende oorzaak van T2D-resolutie en de prognostische waarde van deze factoren worden echter niet volledig begrepen. Mogelijk hangt de T2D-resolutie af van de preoperatieve beschikbare bètacelmassa en -functie en kan een verhoogd bètacelfalen of een verminderde bètacelafname de kans op T2D-resolutie verkleinen. Daarom zal meer informatie over de effecten van bariatrische chirurgie op de bètacelfunctie en bètacelmassa nuttig zijn om T2D-resolutie en de rol van de bètacellen beter te begrijpen. Daardoor kan preoperatieve bètacelmassa een prognostische factor zijn voor het oplossen van T2D en nuttig zijn bij het identificeren van zwaarlijvige T2D-patiënten die baat zullen hebben bij RYGB en bij het uitbreiden van de indicaties voor bariatrische chirurgie voor die patiënten. Voor dit doel is een betrouwbare, gevoelige en specifieke visualisatie van levende alvleesklier-bètacellen in vivo belangrijk.

GLP-1-receptorbeeldvorming door PET Voor specifieke niet-invasieve beeldvorming van bètacellen hebben we een zeer bètacelspecifieke radioactief gelabelde, op exendine gebaseerde GLP-1-analoog ontwikkeld die, na radiolabeling, niet-invasief kan worden gedetecteerd in het menselijk lichaam. GLP-1 is een incretinehormoon dat zich specifiek bindt aan bètacellen en verantwoordelijk is voor postprandiale insulinesecretie. De specificiteit ervan voor bètacellen is aangetoond en er is een lineaire correlatie vastgesteld tussen de bètacelmassa en het signaal verkregen met deze tracer.

Er is aangetoond dat GLP-1R-beeldvorming geschikt is voor beeldvorming van insulineproducerende neuro-endocriene pancreastumoren (IPPNET). Bovendien is de haalbaarheid van visualisatie van getransplanteerde bètacellen met GLP-1R-beeldvorming aangetoond door beeldvorming van autologe eilandjes die in spieren zijn getransplanteerd.