GLP1-avbildning før og etter bariatrisk kirurgi

Prevalensen av type 2-diabetes mellitus (T2D) i Nederland er 600 000-800 000 og hvert år blir ~70.000 nye pasienter diagnostisert. Dette økende antallet pasienter med T2D er nært korrelert med fedmeepidemien.

Overvektige pasienter med T2D er også i fare for å utvikle dyslipidemi og hypertensjon. Denne grupperingen av kardiovaskulære risikofaktorer fører til økt risiko for mikro- og makrovaskulære langtidskomplikasjoner. Faktisk har pasienter med T2D en 2-4 ganger økt risiko for hjerte- og karsykdommer. Disse komplikasjonene reduserer livskvaliteten og forventet levealder for T2D-pasienter alvorlig. Byrden av denne sykdommen påvirker samfunnet vårt også. Helsekostnader med hensyn til diabetes utgjorde 814 millioner euro i 2005 i Nederland, og indirekte kostnader på grunn av fravær av arbeid er ukjente, men antas å være betydelige.

Vekttap er kanskje den viktigste terapeutiske intervensjonen hos overvektige pasienter med T2D. Vekttap griper inn i den underliggende patofysiologien og gjenoppretter insulinfølsomhet og noen ganger til og med insulinsekresjon. I tillegg forbedrer det dyslipidemi og hypertensjon. I motsetning til dette lindrer de fleste farmakologiske intervensjoner bare symptomene på den komplekse sykdomsprosessen som ligger til grunn for T2D, mens selve sykdomsprosessen ikke behandles og til og med utvikler seg over tid. Dessverre er effekten av vekttapintervensjoner som kosthold og livsstil eller til og med medikamenter (orlistat, sibutramin) ofte beskjeden (3-5 kg) og kortvarig.

Fedmekirurgi og T2D-remisjon Vektreduserende kirurgi, dvs. fedmekirurgi, er den eneste intervensjonen som fører til vedvarende vekttap og er overlegen over konvensjonell (ikke-kirurgisk) behandling. Fedmekirurgi kan deles inn i restriktive (magebånd eller erme) og malabsorptive (biliopankreatisk avledning, BD) prosedyrer eller en kombinasjon av begge (Roux-en-Y gastric bypass, RYGB). Foreløpig er RYGB den mest utførte bariatriske prosedyren. De internasjonale indikasjonene for fedmekirurgi er BMI > 40 kg/m2 eller BMI > 35 kg/m2 med komorbiditeter (f.eks. T2D).

Foruten vekttap, sees spektakulære metabolske forbedringer etter fedmekirurgi. Hos pasienter med T2D ble normalisering av fastende plasmaglukose og/eller HbA1c uten medisiner (referert til som "oppløsning av T2D") observert hos henholdsvis 48 % og 83 % etter gastrisk banding og RYGB. Nylig viste randomiserte kontrollerte studier overlegenheten til fedmekirurgi i glykemisk kontroll over konvensjonell medisinsk behandling. Videre er forbedringen i glykemisk kontroll høyere i RYGB sammenlignet med rent restriktive bariatriske prosedyrer.

Mekanismen for diabetesoppløsning etter RYGB er ikke fullstendig forstått, og det er bevis på at det kanskje ikke er avhengig av vekttap. Forbedringer i glykemisk kontroll har blitt funnet i løpet av dager etter operasjonen, mens betydelig vekttap ennå ikke er oppnådd på dette tidspunktet. Det er flere hypoteser angående vektuavhengige effekter av fedmekirurgi på insulinsekresjon. De mest populære er "hindgut-hypotesen", som sier at fremskyndet tilførsel av næringsstoffer til den distale tarmen øker utskillelsen av intestinale peptider som glukagon-lignende peptid 1 (GLP1) og peptid YY og "forgut-hypotesen", som sier at utelukkelse av duodenum og proksimale jejunum fra transitt av næringsstoffer resulterer i endringer i sekresjon av tarmpeptider. Imidlertid kan flere andre mekanismer, både i og utenfor tarmene, spille en rolle.

Betacellefunksjonen forbedres etter RYGB hos individer med og uten T2D, men det er uklart om den faktiske betacellemassen kan endres etter fedmekirurgi. Undersøkelse av betacellemassen på obduksjonsprøver av personer som ikke gjennomgikk fedmekirurgi, viste en reduksjon i betacellemasse hos personer med T2D i en av studiene, en reduksjon ble også funnet hos personer med pre-diabetes.

Det ble utført få studier som vurderte betacellemasse etter fedmekirurgi. Hos Goto-Kakizaki rotter ble duodenal jejunal bypass funnet å øke bukspyttkjertelkonsentrasjonen av vesikulær monoamintransportør type 2 (VMAT2). VMAT2 ble brukt som en biomarkør for betaceller, men senere ble det funnet at VMAT2 også ble uttrykt på pankreaspolypeptidceller (PP-celler). Videre ble det funnet en økning i betacellemasse, betacelleantall og ekstra øybetaceller etter RYGB i en svinemodell og GK-rottemodell. Studier på mennesker viste motstridende resultater. Langsiktig etter gastrisk bypass er det beskrevet tilfeller av hyperinsulinemisk hypoglykemi, som er relatert til bukspyttkjerteløyhyperplasi eller nesidioblastose, mens dette ikke forekommer etter rent restriktiv kirurgi. Imidlertid ble betacellemasse vurdert hos seks pasienter etter gastrisk bypass ved histologisk analyse av bukspyttkjertelen etter pankreatektomi og fant ingen økning i betacellemasse. Disse studiene ble utført på bukspyttkjertelprøver og ikke in vivo.

Fordelen med RYGB på glykemisk kontroll hos sykelig overvektige pasienter (BMI > 35 kg/m2) med T2D er bekreftet og Diabetes Surgery Summit Consensus Conference aksepterte fedmekirurgi som alternativ terapi av fedmerelatert T2D. De vurderer også å utvide indikasjonen for fedmekirurgi hos overvektige pasienter med T2D som foreløpig ikke oppfyller de internasjonale retningslinjene for fedmekirurgi. I denne forbindelse vil det være nyttig å identifisere preoperativt hvilke T2D-pasienter som vil ha nytte av RYGB. Prognostiske faktorer som er beskrevet tidligere er varigheten av diabetes, alder, preoperativt HbA1c-nivåer og fastende C-peptid. Den underliggende årsaken til T2D-oppløsning og den prognostiske verdien av disse faktorene er imidlertid ikke fullstendig forstått. Muligens avhenger T2D-oppløsningen av den preoperative tilgjengelige betacellemassen og funksjonen, og økt betacellesvikt eller redusert betacelleass kan redusere sjansen for T2D-oppløsning. Derfor vil mer informasjon om effekten av fedmekirurgi på betacellefunksjon og betacellemasse være nyttig for å forstå T2D-oppløsningen og betacellenes rolle ytterligere. Derved kan preoperativ betacellemasse være en prognostisk faktor for T2D-oppløsning og nyttig for å identifisere overvektige T2D-pasienter som vil dra nytte av RYGB og utvide indikasjonene for fedmekirurgi for disse pasientene. For dette formålet er pålitelig, sensitiv og spesifikk visualisering av levende betaceller fra bukspyttkjertelen in vivo viktig.

GLP-1-reseptoravbildning av PET For spesifikk ikke-invasiv avbildning av betaceller har vi utviklet en svært betacellespesifikk radiomerket exendin-basert GLP-1-analog som, etter radiomerking, ikke-invasivt kan påvises i menneskekroppen. GLP-1 er et inkretinhormon som spesifikt binder seg til betaceller og er ansvarlig for post-prandial insulinsekresjon. Dens spesifisitet for betaceller er vist og en lineær korrelasjon mellom betacellemassen og signalet oppnådd med denne traceren er etablert.

GLP-1R-avbildning har vist seg å være egnet for avbildning av insulinproduserende pankreas-nevroendokrine svulster (IPPNET). Videre har muligheten for visualisering av transplanterte betaceller med GLP-1R-avbildning blitt vist ved avbildning av autologe øyer transplantert inn i muskel.