GLP1-визуализация до и после бариатрической операции

Распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) в Нидерландах составляет 600 000–800 000 человек. и каждый год диагностируется около 70 000 новых пациентов. Это растущее число пациентов с СД2 тесно связано с эпидемией ожирения.

Тучные пациенты с СД2 также подвержены риску развития дислипидемии и артериальной гипертензии. Такое скопление сердечно-сосудистых факторов риска приводит к повышенному риску микро- и макрососудистых отдаленных осложнений. Фактически у пациентов с СД2 в 2-4 раза повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний. Эти осложнения серьезно снижают качество жизни и продолжительность жизни больных СД2. Бремя этой болезни затрагивает и наше общество. Расходы на здравоохранение в связи с диабетом в 2005 году в Нидерландах составили 814 миллионов евро, а косвенные расходы из-за отсутствия работы неизвестны, но считаются значительными.

Потеря веса, возможно, является наиболее важным терапевтическим вмешательством у пациентов с ожирением и СД2. Потеря веса вмешивается в основную патофизиологию и восстанавливает чувствительность к инсулину, а иногда даже секрецию инсулина. Кроме того, он улучшает дислипидемию и гипертонию. Напротив, большинство фармакологических вмешательств только облегчают симптомы сложного патологического процесса, лежащего в основе СД2, в то время как сам патологический процесс не лечится и даже прогрессирует с течением времени. К сожалению, эффект от вмешательств по снижению веса, таких как диета и образ жизни или даже лекарства (орлистат, сибутрамин), часто скромен (3-5 кг) и недолговечен.

Бариатрическая хирургия и ремиссия при сахарном диабете 2 типа Операция по снижению веса, т. е. бариатрическая хирургия, является единственным вмешательством, которое приводит к стойкой потере веса и превосходит традиционное (нехирургическое) лечение. Бариатрическая хирургия может быть разделена на рестриктивную (желудочный бандаж или рукав) и мальабсорбтивную (билиопанкреатическая диверсия, BD) процедуры или их комбинацию (шунтирование желудка по Roux-en-Y, RYGB). В настоящее время RYGB является наиболее часто выполняемой бариатрической операцией. Международными показаниями к бариатрической хирургии являются ИМТ > 40 кг/м2 или ИМТ > 35 кг/м2 с сопутствующими заболеваниями (например, Т2Д).

Помимо потери веса, после бариатрической операции наблюдаются впечатляющие метаболические улучшения. У пациентов с СД2 нормализация уровня глюкозы в плазме натощак и/или HbA1c без медикаментозного лечения (называемая «разрешением СД2») наблюдалась у 48% и 83% после бандажирования желудка и RYGB соответственно. Недавние рандомизированные контролируемые исследования показали превосходство бариатрической хирургии в контроле гликемии над традиционным лечением. Кроме того, улучшение гликемического контроля выше при RYGB по сравнению с чисто рестриктивными бариатрическими процедурами.

Механизм разрешения диабета после RYGB полностью не ясен, и есть доказательства того, что он может зависеть не только от потери веса. Улучшения в гликемическом контроле были обнаружены в течение нескольких дней после операции, в то время как существенной потери веса в настоящее время еще не достигнуто. Существует несколько гипотез относительно независимого от массы тела влияния бариатрической хирургии на секрецию инсулина. Наиболее популярными являются «гипотеза задней кишки», в которой утверждается, что ускоренная доставка питательных веществ в дистальный отдел кишечника усиливает секрецию кишечных пептидов, таких как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP1) и пептид YY, и «гипотеза передней кишки», в которой говорится что исключение двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки из транзита питательных веществ приводит к изменению секреции кишечных пептидов. Тем не менее, некоторые другие механизмы, как внутри, так и вне кишечника, могут играть роль.

Функция бета-клеток улучшается после RYGB у людей с СД2 и без него, однако неясно, может ли фактическая масса бета-клеток измениться после бариатрической операции. Исследование массы бета-клеток на аутопсийных препаратах лиц, не перенесших бариатрическую операцию, показало снижение массы бета-клеток у лиц с СД2, в одном из исследований снижение было обнаружено и у лиц с предиабетом.

Было проведено несколько исследований, в которых оценивалась масса бета-клеток после бариатрической хирургии. Было обнаружено, что у крыс Goto-Kakizaki дуоденальное тощекишечное шунтирование увеличивает концентрацию везикулярного переносчика моноаминов типа 2 (VMAT2) в поджелудочной железе. VMAT2 использовался в качестве биомаркера для бета-клеток, однако позже было обнаружено, что VMAT2 также экспрессируется на полипептидных клетках поджелудочной железы (клетки PP). Кроме того, было обнаружено увеличение массы бета-клеток, количества бета-клеток и дополнительных островковых бета-клеток после RYGB в модели свиньи и модели GK крысы. Исследования на людях показали противоречивые результаты. В отдаленные сроки после желудочного шунтирования описаны случаи гиперинсулинемической гипогликемии, связанные с гиперплазией панкреатических островков или незидиобластозом, в то время как после чисто рестриктивной операции этого не происходит. Однако масса бета-клеток была оценена у шести пациентов после обходного желудочного анастомоза путем гистологического анализа поджелудочной железы после панкреатэктомии и не обнаружила увеличения массы бета-клеток. Эти исследования проводились на образцах поджелудочной железы, а не in vivo.

Преимущество RYGB в контроле гликемии у пациентов с патологическим ожирением (ИМТ> 35 кг / м2) с СД2 подтверждено, и Консенсусная конференция Саммита хирургии диабета приняла бариатрическую хирургию в качестве альтернативной терапии СД2, связанного с ожирением. Они также рассматривают возможность расширения показаний к бариатрической хирургии у пациентов с ожирением и СД2, которые в настоящее время не соответствуют международным рекомендациям по бариатрической хирургии. В связи с этим было бы полезно определить перед операцией, какие пациенты с СД2 получат пользу от RYGB. Прогностическими факторами, которые были описаны ранее, являются продолжительность диабета, возраст, предоперационные уровни HbA1c и С-пептид натощак. Однако основная причина разрешения СД2 и прогностическое значение этих факторов до конца не изучены. Возможно, разрешение T2D зависит от доступной до операции массы и функции бета-клеток, а повышенная недостаточность бета-клеток или снижение активности бета-клеток могут снизить вероятность разрешения T2D. Таким образом, дополнительная информация о влиянии бариатрической хирургии на функцию бета-клеток и массу бета-клеток будет полезна для дальнейшего понимания разрешения СД2 и роли бета-клеток. Таким образом, дооперационная масса бета-клеток может быть прогностическим фактором разрешения СД2 и полезна для выявления пациентов с ожирением СД2, которым будет полезна RYGB, и расширения показаний к бариатрической хирургии для этих пациентов. Для этой цели важна надежная, чувствительная и специфичная визуализация живых бета-клеток поджелудочной железы in vivo.

Визуализация рецептора GLP-1 с помощью ПЭТ. Для специфической неинвазивной визуализации бета-клеток мы разработали аналог GLP-1 на основе эксендина, меченого радиоактивной меткой, который после мечения радиоактивным изотопом можно неинвазивно обнаружить в организме человека. ГПП-1 представляет собой инкретиновый гормон, который специфически связывается с бета-клетками и отвечает за постпрандиальную секрецию инсулина. Показана его специфичность в отношении бета-клеток и установлена ​​линейная корреляция массы бета-клеток и сигнала, полученного с этим индикатором.

Было показано, что визуализация GLP-1R подходит для визуализации нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, продуцирующих инсулин (IPPNET). Кроме того, возможность визуализации трансплантированных бета-клеток с помощью визуализации GLP-1R была показана путем визуализации аутологичных островков, трансплантированных в мышцу.