GLP1-képalkotás Bariatric műtét előtt és után

A 2-es típusú diabetes mellitus (T2D) prevalenciája Hollandiában 600 000-800 000 és évente ~70 000 új beteget diagnosztizálnak. A T2D-s betegek növekvő száma szorosan összefügg az elhízás járvánnyal.

A T2D-ben szenvedő elhízott betegeknél szintén fennáll a diszlipidémia és a magas vérnyomás kialakulásának kockázata. A kardiovaszkuláris kockázati tényezők ilyen csoportosulása a mikro- és makrovaszkuláris hosszú távú szövődmények fokozott kockázatához vezet. Valójában a T2D-s betegeknél 2-4-szer nagyobb a szív- és érrendszeri betegségek kockázata. Ezek a szövődmények súlyosan csökkentik a T2D betegek életminőségét és várható élettartamát. Ennek a betegségnek a terhe a társadalmunkat is érinti. A cukorbetegséggel kapcsolatos egészségügyi ellátás költségei 2005-ben 814 millió eurót tettek ki Hollandiában, és a munka hiánya miatti közvetett költségek nem ismertek, de jelentősnek tekinthetők.

A testsúlycsökkentés talán a legfontosabb terápiás beavatkozás a T2D-ben szenvedő elhízott betegeknél. A fogyás beavatkozik a mögöttes patofiziológiába, és helyreállítja az inzulinérzékenységet, sőt néha még az inzulinszekréciót is. Ezenkívül javítja a diszlipidémiát és a magas vérnyomást. Ezzel szemben a legtöbb farmakológiai beavatkozás csak a T2D hátterében álló komplex kórfolyamat tüneteit enyhíti, miközben magát a kórfolyamatot nem kezelik, sőt idővel előrehalad. Sajnos a fogyókúrás beavatkozások, mint például a diéta és életmód, vagy akár a gyógyszerek (orlisztát, szibutramin) hatása gyakran szerény (3-5 kg) és rövid életű.

Bariátriai műtét és T2D remisszió A súlycsökkentő műtét, azaz a bariátriai műtét az egyetlen olyan beavatkozás, amely tartós fogyáshoz vezet, és felülmúlja a hagyományos (nem műtéti) kezelést. A bariátriai sebészet felosztható restriktív (gyomorszalag vagy hüvely) és malabszorptív (biliopancreatic diverzió, BD) eljárásokra, vagy mindkettő kombinációjára (Roux-en-Y gyomor bypass, RYGB). Jelenleg az RYGB a legtöbbet végzett bariátriai eljárás. A bariátriai sebészet nemzetközi indikációi a BMI > 40 kg/m2 vagy a BMI > 35 kg/m2 társbetegségekkel (pl. T2D).

A fogyás mellett látványos anyagcsere javulás tapasztalható a bariátriai műtétek után. A T2D-ben szenvedő betegeknél az éhgyomri plazma glükóz és/vagy HbA1c normalizálódását gyógyszer nélkül (ezt "T2D felbontásnak" nevezik) 48%-ban, illetve 83%-ban figyelték meg gyomorcsíkozást, illetve RYGB-t követően. A közelmúltban végzett randomizált, kontrollos vizsgálatok azt mutatták, hogy a bariátriai sebészet jobb a glikémiás kontrollban, mint a hagyományos orvosi kezelés. Ezenkívül a glikémiás kontroll javulása magasabb az RYGB-ben, mint a tisztán korlátozó bariátriai eljárásokban.

A cukorbetegség feloldódásának mechanizmusa az RYGB után nem teljesen ismert, és bizonyítékok vannak arra, hogy nem csak a fogyástól függ. A glikémiás kontroll javulását a műtét után néhány napon belül észlelték, míg jelentős súlycsökkenést még nem értek el. Számos hipotézis létezik a bariátriai műtétek inzulinszekrécióra gyakorolt ​​súlyfüggetlen hatásairól. A legnépszerűbb a „hátulbél-hipotézis”, amely szerint a tápanyagok gyorsított eljuttatása a bél disztális részébe fokozza az intestinalis peptidek, például a glukagonszerű peptid 1 (GLP1) és az YY peptid szekrécióját, valamint az „előbél hipotézis”, amely szerint hogy a duodenum és a proximális jejunum kizárása a tápanyagok tranzitjából az intestinalis peptidek szekréciójának megváltozását eredményezi. Azonban számos más mechanizmus is szerepet játszhat, mind a belekben, mind azon kívül.

A béta-sejtek működése javul RYGB után a T2D-vel rendelkező és anélküli egyénekben, azonban nem világos, hogy a tényleges béta-sejttömeg változhat-e a bariátriai műtét után. A bariátriai műtéten nem átesett személyek boncolási mintáin a béta-sejttömeg vizsgálata a T2D-s betegek béta-sejt-tömegének csökkenését mutatta ki, az egyik vizsgálatban csökkenést találtak a prediabéteszes személyeknél is.

Kevés olyan vizsgálatot végeztek, amely a bariátriai műtét utáni béta-sejtek tömegét értékelte. Goto-Kakizaki patkányoknál a duodenális jejunális bypass megnöveli a 2-es típusú hólyagos monoamin transzporter (VMAT2) hasnyálmirigy-koncentrációját. A VMAT2-t béta sejtek biomarkereként használták, később azonban kiderült, hogy a VMAT2 a hasnyálmirigy polipeptid sejteken (PP sejtek) is expresszálódik. Továbbá a béta-sejttömeg, a béta-sejtek számának és az extra szigetecske-béta-sejteknek növekedését találták az RYGB után sertés- és GK-patkánymodellben. Az embereken végzett vizsgálatok ellentmondó eredményeket mutattak. Hosszú távon gyomorbypass után hyperinsulinemiás hypoglykaemiás eseteket írtak le, amelyek a hasnyálmirigy-szigetek hiperpláziájához vagy nesidioblastosishoz kapcsolódnak, míg ez nem fordul elő tisztán restrikciós műtét után. Mindazonáltal a béta-sejt tömegét hat betegnél értékelték gyomorbypass után a hasnyálmirigy szövettani elemzésével a hasnyálmirigy hasnyálmirigyének hasnyálmirigyének hasnyálmirigy-eltávolítása után, és nem találtak növekedést a béta-sejttömegben. Ezeket a vizsgálatokat hasnyálmirigy-mintán végezték, nem in vivo.

Az RYGB előnyei a kóros elhízott betegeknél (BMI > 35 kg/m2) T2D-ben megerősítették, és a Diabetes Surgery Summit Konszenzus Konferencia elfogadta a bariátriai műtétet az elhízással összefüggő T2D alternatív terápiájaként. Azt is fontolgatják, hogy kiterjesszék a bariátriai műtét indikációját olyan elhízott T2D-ben szenvedő betegeknél, akik jelenleg nem felelnek meg a bariátriai sebészetre vonatkozó nemzetközi irányelveknek. Ebben a tekintetben hasznos lenne a műtét előtti azonosítás, mely T2D-betegek számára előnyös az RYGB. A korábban leírt prognosztikai tényezők a cukorbetegség időtartama, az életkor, a műtét előtti HbA1c szint és az éhgyomri C-peptid. A T2D felbontás kiváltó oka és e tényezők prognosztikai értéke azonban nem teljesen ismert. Valószínűleg a T2D felbontás a műtét előtt rendelkezésre álló béta-sejt tömegtől és funkciótól függ, és a megnövekedett béta-sejt-elégtelenség vagy a csökkent béta-sejt-felbontás csökkentheti a T2D felbontás esélyét. Ezért a bariátriai sebészetnek a béta-sejtek működésére és a béta-sejtek tömegére gyakorolt ​​hatásairól szóló további információk hasznosak lesznek a T2D felbontás és a béta-sejtek szerepének további megértéséhez. Ennélfogva a preoperatív béta-sejttömeg a T2D felbontás prognosztikai tényezője lehet, és segíthet az elhízott T2D betegek azonosításában, akik számára előnyös lesz az RYGB, és kiterjeszti a bariátriai műtét indikációit ezeknél a betegeknél. Ebből a célból fontos az élő hasnyálmirigy béta-sejtek megbízható, érzékeny és specifikus megjelenítése in vivo.

GLP-1 receptor leképezés PET-tel A béta sejtek specifikus non-invazív képalkotására kifejlesztettünk egy erősen béta sejtspecifikus, radioaktívan jelölt exendin alapú GLP-1 analógot, amely radioaktív jelölést követően non-invazív módon kimutatható az emberi szervezetben. A GLP-1 egy inkretin hormon, amely specifikusan kötődik a béta-sejtekhez, és felelős az étkezés utáni inzulin-szekrécióért. Kimutatták a béta-sejtekre vonatkozó specifitását, és megállapították a béta-sejt tömeg és az ezzel a nyomjelzővel kapott jel lineáris korrelációját.

A GLP-1R képalkotás alkalmasnak bizonyult az inzulintermelő hasnyálmirigy neuroendokrin daganatok (IPPNET) képalkotására. Ezenkívül az átültetett béta-sejtek GLP-1R képalkotással való megjelenítésének megvalósíthatóságát az izomba transzplantált autológ szigetek leképezésével mutatták be.