GLP1-imagem antes e depois da cirurgia bariátrica

A prevalência de Diabetes Mellitus tipo 2 (T2D) na Holanda é de 600.000-800.000 e a cada ano ~70.000 novos pacientes são diagnosticados. Este número crescente de pacientes com DM2 está intimamente relacionado com a epidemia de obesidade.

Pacientes obesos com DM2 também correm risco de desenvolver dislipidemia e hipertensão. Este agrupamento de fatores de risco cardiovascular leva a um risco aumentado de complicações micro e macrovasculares a longo prazo. Na verdade, os pacientes com DM2 têm um risco 2-4 vezes maior de doença cardiovascular. Essas complicações diminuem seriamente a qualidade e a expectativa de vida dos pacientes com DM2. O fardo desta doença também afeta nossa sociedade. Os custos dos cuidados de saúde relativos à diabetes ascenderam a 814 milhões de euros em 2005 nos Países Baixos e os custos indirectos devido à ausência de trabalho são desconhecidos, mas considerados substanciais.

A perda de peso é talvez a intervenção terapêutica mais importante em pacientes obesos com DM2. A perda de peso intervém na fisiopatologia subjacente e restaura a sensibilidade à insulina e, às vezes, até a secreção de insulina. Além disso, melhora a dislipidemia e a hipertensão. Em contraste, a maioria das intervenções farmacológicas apenas aliviam os sintomas do complexo processo da doença subjacente ao DM2, enquanto o próprio processo da doença não é abordado e até progride ao longo do tempo. Infelizmente, o efeito das intervenções para perda de peso, como dieta e estilo de vida ou mesmo medicamentos (orlistat, sibutramina), costuma ser modesto (3-5 kg) e de curta duração.

Cirurgia bariátrica e remissão de DM2 A cirurgia de redução de peso, ou seja, a cirurgia bariátrica, é a única intervenção que leva à perda de peso persistente e é superior ao tratamento convencional (não cirúrgico). A cirurgia bariátrica pode ser dividida em procedimentos restritivos (banda gástrica ou manga) e disabsortivos (desvio biliopancreático, BD) ou uma combinação de ambos (bypass gástrico em Y de Roux, RYGB). Atualmente, o RYGB é o procedimento bariátrico mais realizado. As indicações internacionais para cirurgia bariátrica são IMC > 40kg/m2 ou IMC > 35 kg/m2 com comorbidades (ex. DM2).

Além da perda de peso, observam-se melhoras metabólicas espetaculares após a cirurgia bariátrica. Em pacientes com DM2, a normalização da glicemia de jejum e/ou HbA1c sem medicação (referida como "resolução de DM2") foi observada em 48% e 83% após banda gástrica e RYGB, respectivamente. Recentemente, ensaios clínicos randomizados mostraram a superioridade da cirurgia bariátrica no controle glicêmico sobre o tratamento médico convencional. Além disso, a melhora no controle glicêmico é maior em RYGB em comparação com procedimentos bariátricos puramente restritivos.

O mecanismo de resolução do diabetes após RYGB não é completamente compreendido e há evidências de que pode não depender apenas da perda de peso. Melhorias no controle glicêmico foram encontradas poucos dias após a cirurgia, enquanto perda significativa de peso ainda não foi alcançada neste momento. Existem várias hipóteses sobre os efeitos independentes do peso da cirurgia bariátrica na secreção de insulina. As mais populares são a 'hipótese do intestino posterior', que afirma que a entrega acelerada de nutrientes ao intestino distal aumenta a secreção de peptídeos intestinais como o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1) e o peptídeo YY e a 'hipótese do intestino anterior', que afirma que a exclusão do duodeno e do jejuno proximal do trânsito de nutrientes resulta em alterações na secreção de peptídeos intestinais. No entanto, vários outros mecanismos, dentro e fora dos intestinos, podem desempenhar um papel.

A função das células beta melhora após RYGB em indivíduos com e sem DM2, porém não está claro se a massa real de células beta está sujeita a alteração após a cirurgia bariátrica. O exame da massa de células beta em amostras de autópsia de pessoas que não fizeram cirurgia bariátrica mostrou uma diminuição na massa de células beta em pessoas com diabetes tipo 2. Em um dos estudos, uma diminuição também foi encontrada em pessoas com pré-diabetes.

Poucos estudos foram realizados avaliando a massa de células beta após a cirurgia bariátrica. Em ratos Goto-Kakizaki, o desvio jejunal duodenal aumentou as concentrações pancreáticas do transportador vesicular de monoamina tipo 2 (VMAT2). O VMAT2 foi usado como um biomarcador para células beta, no entanto, posteriormente, o VMAT2 também foi expresso em células polipeptídicas pancreáticas (células PP). Além disso, um aumento na massa de células beta, número de células beta e células beta extras nas ilhotas foi encontrado após RYGB em um modelo suíno e modelo de rato GK. Estudos em humanos mostraram resultados conflitantes. A longo prazo após o bypass gástrico, foram descritos casos de hipoglicemia hiperinsulinêmica, relacionados à hiperplasia das ilhotas pancreáticas ou nesidioblastose, o que não ocorre após cirurgia puramente restritiva. No entanto, a massa de células beta foi avaliada em seis pacientes após bypass gástrico por análise histológica do pâncreas após pancreatectomia e não encontrou aumento na massa de células beta. Esses estudos foram realizados em espécimes de pâncreas e não in vivo.

O benefício do RYGB no controle glicêmico em pacientes obesos mórbidos (IMC > 35 kg/m2) com DM2 é confirmado e a Conferência de Consenso do Diabetes Surgery Summit aceitou a cirurgia bariátrica como terapia alternativa para DM2 relacionado à obesidade. Eles também consideram expandir a indicação de cirurgia bariátrica em pacientes obesos com DM2 que atualmente não atendem às diretrizes internacionais para cirurgia bariátrica. Nesse sentido, seria útil identificar no pré-operatório quais pacientes com DM2 se beneficiariam com o RYGB. Os fatores prognósticos descritos anteriormente são a duração do diabetes, a idade, os níveis de HbA1c no pré-operatório e o peptídeo C em jejum. No entanto, a causa subjacente da resolução do DM2 e o valor prognóstico desses fatores não são completamente compreendidos. Possivelmente, a resolução do DM2 depende da massa e função das células beta disponíveis no pré-operatório, e o aumento da falência das células beta ou a redução da quantidade de células beta pode diminuir a chance de resolução do DM2. Portanto, mais informações sobre os efeitos da cirurgia bariátrica na função das células beta e na massa de células beta serão úteis para entender melhor a resolução do DM2 e o papel das células beta. Assim, a massa pré-operatória de células beta pode ser um fator prognóstico de resolução de DM2 e útil na identificação de pacientes obesos com DM2 que se beneficiarão de RYGB e expandindo as indicações de cirurgia bariátrica para esses pacientes. Para este fim, a visualização confiável, sensível e específica de células beta pancreáticas vivas in vivo é importante.

Imagem do receptor GLP-1 por PET Para imagens não invasivas específicas de células beta, desenvolvemos um análogo de GLP-1 baseado em exendina altamente específico para células beta que, após marcação radioativa, pode ser detectado de forma não invasiva no corpo humano. O GLP-1 é um hormônio incretina que se liga especificamente às células beta e é responsável pela secreção pós-prandial de insulina. Foi demonstrada a sua especificidade para células beta e foi estabelecida uma correlação linear entre a massa de células beta e o sinal obtido com este traçador.

A imagiologia GLP-1R demonstrou ser adequada para imagiologia de tumores neuroendócrinos pancreáticos produtores de insulina (IPPNET). Além disso, a viabilidade da visualização de células beta transplantadas com imagens de GLP-1R foi demonstrada por imagens de ilhotas autólogas transplantadas para o músculo.