Bariatric 수술 전후의 GLP1 이미징

네덜란드에서 제2형 당뇨병(T2D)의 유병률은 600.000-800.000입니다. 그리고 매년 ~70,000명의 새로운 환자가 진단됩니다. 이러한 T2D 환자의 증가는 비만 유행과 밀접하게 관련되어 있습니다.

T2D 비만 환자는 또한 이상지질혈증 및 고혈압이 발생할 위험이 있습니다. 이러한 심혈관 위험 인자의 군집화는 미세혈관 및 대혈관 장기 합병증의 위험을 증가시킵니다. 실제로 제2형 당뇨병 환자는 심혈관 질환 위험이 2~4배 증가합니다. 이러한 합병증은 T2D 환자의 삶의 질과 기대 수명을 심각하게 저하시킵니다. 이 질병의 부담은 우리 사회에도 영향을 미칩니다. 2005년 네덜란드에서 당뇨병과 관련된 건강 관리 비용은 8억 1,400만 유로에 달했으며, 실직으로 인한 간접 비용은 알려지지 않았지만 상당할 것으로 생각됩니다.

체중 감소는 아마도 T2D 비만 환자에서 가장 중요한 치료적 개입일 것입니다. 체중 감소는 근본적인 병리생리학에 개입하고 인슐린 민감성과 때로는 심지어 인슐린 분비를 회복시킵니다. 또한 이상지질혈증과 고혈압을 개선한다. 대조적으로, 대부분의 약리학 적 개입은 T2D의 근본적인 복잡한 질병 과정의 증상을 완화시킬 뿐이며 질병 과정 자체는 다루지 않고 심지어 시간이 지남에 따라 진행됩니다. 불행하게도 식이 요법과 생활 방식 또는 심지어 약물(orlistat, sibutramine)과 같은 체중 감량 개입의 효과는 종종 미미하고(3-5kg) 수명이 짧습니다.

비만 수술 및 T2D 완화 체중 감소 수술, 즉 비만 수술은 지속적인 체중 감소를 유도하는 유일한 개입이며 기존(비수술) 치료보다 우수합니다. Bariatric 수술은 제한적(위 밴드 또는 소매) 및 흡수 장애(담도췌장 전환, BD) 절차 또는 이 둘의 조합(Roux-en-Y 위 우회술, RYGB)으로 나눌 수 있습니다. 현재 RYGB는 가장 많이 시행되는 비만 수술입니다. 비만 수술의 국제 적응증은 BMI > 40kg/m2 또는 BMI > 35kg/m2이며 동반 질환(예: T2D).

체중 감소 외에도 비만 수술 후 놀라운 신진 대사 개선이 나타납니다. 제2형 당뇨병 환자에서 약물 치료 없이 공복 혈장 포도당 및/또는 HbA1c의 정상화("T2D의 해상도"라고 함)는 위 밴딩 및 RYGB 후 각각 48% 및 83%에서 관찰되었습니다. 최근 무작위대조시험(randomized controlled trial)에서 비만대사수술이 기존의 의학적 치료보다 혈당 조절에 우월함을 보여주었다. 또한 혈당 조절의 개선은 순전히 제한적인 비만 수술에 비해 RYGB에서 더 높습니다.

RYGB 후 당뇨병 해결의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았으며 체중 감소에만 의존하지 않을 수도 있다는 증거가 있습니다. 혈당 조절의 개선은 수술 후 며칠 이내에 발견되었지만 현재 상당한 체중 감소는 아직 달성되지 않았습니다. 인슐린 분비에 대한 비만 수술의 체중 독립적 효과에 관한 몇 가지 가설이 있습니다. 가장 인기 있는 것은 장 말단부로의 영양분의 신속한 전달이 GLP1(glucagon-like-peptide 1) 및 펩티드 YY와 같은 장내 펩티드의 분비를 증가시킨다는 '후장-가설'과 '전장 가설'입니다. 십이지장과 근위 공장이 영양분의 이동으로부터 배제되면 장내 펩티드의 분비가 변화한다는 것입니다. 그러나 장 내부와 외부 모두에서 몇 가지 다른 메커니즘이 역할을 할 수 있습니다.

베타 세포 기능은 T2D가 있거나 없는 개인에서 RYGB 후 개선되지만 실제 베타 세포 질량이 비만 수술 후 변경될 수 있는지 여부는 불분명합니다. 비만 수술을 받지 않은 사람의 부검 표본에서 베타 세포 질량을 조사한 결과, 연구 중 하나에서 T2D 환자의 베타 세포 질량이 감소한 것으로 나타났으며 당뇨병 전증 환자에서도 감소가 발견되었습니다.

비만 수술 후 베타 세포 질량을 평가한 연구는 거의 수행되지 않았습니다. Goto-Kakizaki 쥐에서 십이지장 공장 우회는 소포성 모노아민 수송체 유형 2(VMAT2)의 췌장 농도를 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다. VMAT2는 베타 세포에 대한 바이오마커로 사용되었지만 나중에 VMAT2는 췌장 폴리펩티드 세포(PP 세포)에서도 발현되는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 돼지 모델 및 GK 쥐 모델에서 RYGB 후에 베타 세포 질량, 베타 세포 수 및 여분의 섬 베타 세포의 증가가 발견되었습니다. 인간에 대한 연구는 상충되는 결과를 보여주었습니다. 위 우회술 후 장기간, 고인슐린혈증 저혈당증의 사례가 기술되었으며, 이는 췌도 증식 또는 네시디오모세포증과 관련이 있지만, 이는 순전히 제한적인 수술 후에는 발생하지 않습니다. 그러나 6명의 환자에서 췌장절제술 후 췌장의 조직학적 분석을 통해 위우회술 후 베타 세포량을 평가하였고 베타 세포량의 증가는 발견되지 않았습니다. 이 연구는 생체 내에서가 아니라 췌장 표본에서 수행되었습니다.

T2D가 있는 병적 비만 환자(BMI > 35kg/m2)의 혈당 조절에 대한 RYGB의 이점이 확인되었으며 Diabetes Surgery Summit Consensus Conference는 비만 관련 T2D의 대체 요법으로 비만 수술을 승인했습니다. 그들은 또한 현재 비만 수술에 대한 국제 지침을 충족하지 못하는 T2D 비만 환자의 비만 수술 적응증 확대를 고려하고 있습니다. 이와 관련하여 수술 전 어떤 T2D 환자가 RYGB로부터 혜택을 받을 수 있는지 확인하는 것이 도움이 될 것입니다. 이전에 기술된 예후 인자는 당뇨병의 기간, 연령, 수술 전 HbA1c 수준 및 공복 C-펩티드입니다. 그러나 T2D 해결의 근본 원인과 이러한 요인의 예후적 가치는 완전히 이해되지 않았습니다. 아마도 T2D 해상도는 수술 전 사용 가능한 베타 세포의 양과 기능에 따라 달라지며 베타 세포 부전이 증가하거나 베타 세포가 감소하면 T2D 해상도의 기회가 감소할 수 있습니다. 따라서 비만 수술이 베타 세포 기능과 베타 세포 질량에 미치는 영향에 대한 자세한 정보는 T2D 분해능과 베타 세포의 역할을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 것입니다. 따라서 수술 전 베타 세포 질량은 T2D 해상도의 예후 인자가 될 수 있으며 RYGB의 혜택을 받을 비만 T2D 환자를 식별하고 해당 환자의 비만 수술 적응증을 확장하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이를 위해 생체 내 살아있는 췌장 베타 세포의 신뢰할 수 있고 민감하며 구체적인 시각화가 중요합니다.

PET에 의한 GLP-1 수용체 이미징 베타 세포의 특정 비침습적 이미징을 위해 우리는 방사성 라벨링 후 인체에서 비침습적으로 검출할 수 있는 고도의 베타 세포 특이적 방사성 표지된 엑센딘 기반 GLP-1 유사체를 개발했습니다. GLP-1은 베타 세포에 특이적으로 결합하고 식후 인슐린 분비를 담당하는 인크레틴 호르몬입니다. 베타 세포에 대한 특이성이 나타났으며 베타 세포 질량과 이 추적자로 얻은 신호의 선형 상관관계가 확립되었습니다.

GLP-1R 이미징은 인슐린 생성 췌장 신경내분비 종양(IPPNET)의 이미징에 적합한 것으로 나타났습니다. 또한, GLP-1R 이미징으로 이식된 베타 세포의 가시화 가능성은 근육에 이식된 자가 섬의 이미징으로 나타났습니다.