GLP1-zobrazování před a po bariatrické chirurgii

Prevalence diabetu mellitu typu 2 (T2D) v Nizozemsku je 600 000–800 000 a každý rok je diagnostikováno ~70 000 nových pacientů. Tento rostoucí počet pacientů s T2D úzce souvisí s epidemií obezity.

Obézní pacienti s T2D jsou také ohroženi rozvojem dyslipidémie a hypertenze. Toto shlukování kardiovaskulárních rizikových faktorů vede ke zvýšenému riziku mikro- a makrovaskulárních dlouhodobých komplikací. Ve skutečnosti mají pacienti s T2D 2-4krát zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. Tyto komplikace vážně snižují kvalitu života a očekávanou délku života pacientů s T2D. Zátěž tohoto onemocnění ovlivňuje i naši společnost. Náklady na zdravotní péči s ohledem na diabetes dosáhly v roce 2005 v Nizozemsku 814 milionů EUR a nepřímé náklady z důvodu absence práce nejsou známy, ale považují se za značné.

Úbytek hmotnosti je možná nejdůležitějším terapeutickým zásahem u obézních pacientů s T2D. Ztráta hmotnosti zasahuje do základní patofyziologie a obnovuje citlivost na inzulín a někdy i sekreci inzulínu. Kromě toho zlepšuje dyslipidémii a hypertenzi. Naproti tomu většina farmakologických intervencí pouze zmírňuje symptomy komplexního chorobného procesu, který je základem T2D, zatímco samotný chorobný proces není řešen a v průběhu času dokonce progreduje. Bohužel efekt redukčních intervencí, jako je dieta a životní styl nebo i léky (orlistat, sibutramin), je často mírný (3-5 kg) a krátkodobý.

Bariatrická chirurgie a remise T2D Chirurgie snižující hmotnost, tedy bariatrická chirurgie, je jedinou intervencí, která vede k trvalému hubnutí a je lepší než konvenční (nechirurgická) léčba. Bariatrickou chirurgii lze rozdělit na restriktivní (žaludeční band nebo rukáv) a malabsorpční (biliopankreatická diverze, BD) nebo na kombinaci obou (Roux-en-Y gastrický bypass, RYGB). V současné době je RYGB nejvíce prováděný bariatrický výkon. Mezinárodní indikace pro bariatrickou chirurgii jsou BMI > 40 kg/m2 nebo BMI > 35 kg/m2 s přidruženými onemocněními (např. T2D).

Kromě úbytku hmotnosti jsou pozorována spektakulární metabolická zlepšení po bariatrické operaci. U pacientů s T2D byla normalizace plazmatické glukózy nalačno a/nebo HbA1c bez medikace (označovaná jako „rozlišení T2D“) pozorována u 48 % a 83 % po bandáži žaludku a RYGB, v daném pořadí. Nedávno randomizované kontrolované studie ukázaly nadřazenost bariatrické chirurgie v kontrole glykémie nad konvenční léčbou. Kromě toho je zlepšení glykemické kontroly vyšší u RYGB ve srovnání s čistě restriktivními bariatrickými postupy.

Mechanismus ústupu diabetu po RYGB není zcela objasněn a existují důkazy, že nemusí záviset pouze na úbytku hmotnosti. Zlepšení glykemické kontroly bylo zjištěno během několika dní po operaci, zatímco v této době nebylo dosud dosaženo významného úbytku hmotnosti. Existuje několik hypotéz týkajících se účinků bariatrické chirurgie na sekreci inzulínu nezávislých na hmotnosti. Nejpopulárnější jsou „hypotéza zadního střeva“, která říká, že urychlené dodávání živin do distálního střeva zvyšuje sekreci střevních peptidů, jako je glukagonu podobný peptid 1 (GLP1) a peptid YY, a „hypotéza předžaludků“, která uvádí že vyloučení duodena a proximálního jejuna z tranzitu živin má za následek změny v sekreci střevních peptidů. Svou roli však může hrát několik dalších mechanismů, a to jak ve střevech, tak mimo ně.

Funkce beta buněk se zlepšuje po RYGB u jedinců s T2D a bez něj, není však jasné, zda se skutečná hmota beta buněk po bariatrické operaci změní. Vyšetření hmoty beta buněk na pitevních vzorcích osob bez bariatrické operace prokázalo pokles hmoty beta buněk u osob s T2D v jedné ze studií, pokles byl zjištěn i u osob s prediabetem.

Bylo provedeno několik studií, které hodnotily hmotnost beta buněk po bariatrické operaci. U potkanů ​​Goto-Kakizaki bylo zjištěno, že duodenální jejunální bypass zvyšuje pankreatické koncentrace vezikulárního monoaminového transportéru typu 2 (VMAT2). VMAT2 byl použit jako biomarker pro beta buňky, avšak později bylo zjištěno, že VMAT2 je exprimován také na pankreatických polypeptidových buňkách (PP buňky). Kromě toho bylo po RYGB na prasečím modelu a GK potkaním modelu zjištěno zvýšení hmoty beta buněk, počtu beta buněk a extra ostrůvkových beta buněk. Studie na lidech ukázaly protichůdné výsledky. Dlouhodobě po bypassu žaludku byly popsány případy hyperinzulinemické hypoglykémie, které souvisejí s hyperplazií pankreatických ostrůvků nebo nesidioblastózou, přičemž po čistě restriktivní operaci k tomu nedochází. U šesti pacientů po žaludečním bypassu však byla posuzována masa beta buněk histologickou analýzou pankreatu po pankreatektomii a nezjistila se zvýšení hmoty beta buněk. Tyto studie byly provedeny na vzorku pankreatu a ne in vivo.

Přínos RYGB na glykemickou kontrolu u morbidních obézních pacientů (BMI > 35 kg/m2) s T2D je potvrzen a konference Diabetes Surgery Summit Consensus Conference přijala bariatrickou chirurgii jako alternativní terapii T2D související s obezitou. Zvažují také rozšíření indikace bariatrické chirurgie u obézních pacientů s T2D, kteří v současnosti nesplňují mezinárodní směrnice pro bariatrickou chirurgii. V tomto ohledu by bylo užitečné předoperačně identifikovat, kteří pacienti s T2D by měli prospěch z RYGB. Prognostické faktory, které byly popsány dříve, jsou délka trvání diabetu, věk, předoperační hladina HbA1c a C-peptid nalačno. Základní příčina rozlišení T2D a prognostická hodnota těchto faktorů však nejsou zcela pochopeny. Rozlišení T2D možná závisí na předoperační dostupné hmotě a funkci beta buněk a zvýšené selhání beta buněk nebo snížený zadek beta buněk může snížit šanci na rozlišení T2D. Proto více informací o účincích bariatrické chirurgie na funkci beta buněk a hmotu beta buněk pomůže k dalšímu pochopení T2D rozlišení a role beta buněk. Předoperační hmota beta buněk by tak mohla být prognostickým faktorem rozlišení T2D a užitečná při identifikaci obézních pacientů s T2D, kteří budou mít prospěch z RYGB, a rozšíření indikací pro bariatrické operace pro tyto pacienty. Pro tento účel je důležitá spolehlivá, citlivá a specifická vizualizace živých pankreatických beta buněk in vivo.

Zobrazování receptoru GLP-1 pomocí PET Pro specifické neinvazivní zobrazování beta buněk jsme vyvinuli vysoce specifický radioaktivně značený analog GLP-1 na bázi exendinu na bázi exendinu, který lze po radioaktivním značení neinvazivně detekovat v lidském těle. GLP-1 je inkretinový hormon, který se specificky váže na beta buňky a je zodpovědný za postprandiální sekreci inzulínu. Byla prokázána jeho specifita pro beta buňky a byla stanovena lineární korelace hmoty beta buněk a signálu získaného s tímto indikátorem.

Ukázalo se, že zobrazování GLP-1R je vhodné pro zobrazování inzulin produkujících pankreatických neuroendokrinních nádorů (IPPNET). Kromě toho byla ukázána proveditelnost vizualizace transplantovaných beta buněk zobrazením GLP-1R zobrazením autologních ostrůvků transplantovaných do svalu.