Imagerie GLP1 avant et après chirurgie bariatrique

La prévalence du diabète sucré de type 2 (DT2) aux Pays-Bas est de 600 000 à 800 000 et chaque année, environ 70 000 nouveaux patients sont diagnostiqués. Ce nombre croissant de patients atteints de DT2 est étroitement corrélé à l'épidémie d'obésité.

Les patients obèses atteints de DT2 sont également à risque de développer une dyslipidémie et une hypertension. Ce regroupement de facteurs de risque cardiovasculaire entraîne un risque accru de complications micro- et macrovasculaires à long terme. En fait, les patients atteints de DT2 ont un risque 2 à 4 fois plus élevé de maladie cardiovasculaire. Ces complications diminuent sérieusement la qualité de vie et l'espérance de vie des patients atteints de DT2. Le fardeau de cette maladie affecte également notre société. Les coûts des soins de santé liés au diabète s'élevaient à 814 millions d'euros en 2005 aux Pays-Bas et les coûts indirects dus à l'absence de travail sont inconnus mais jugés substantiels.

La perte de poids est peut-être l'intervention thérapeutique la plus importante chez les patients obèses atteints de DT2. La perte de poids intervient dans la physiopathologie sous-jacente et restaure la sensibilité à l'insuline et parfois même la sécrétion d'insuline. De plus, il améliore la dyslipidémie et l'hypertension. En revanche, la plupart des interventions pharmacologiques ne font que soulager les symptômes du processus pathologique complexe sous-jacent au DT2, tandis que le processus pathologique lui-même n'est pas traité et même progresse au fil du temps. Malheureusement, l'effet des interventions de perte de poids telles que l'alimentation et le mode de vie ou même les médicaments (orlistat, sibutramine) est souvent modeste (3-5 kg) et de courte durée.

Chirurgie bariatrique et rémission du DT2 La chirurgie amaigrissante, c'est-à-dire la chirurgie bariatrique, est la seule intervention qui entraîne une perte de poids persistante et est supérieure au traitement conventionnel (non chirurgical). La chirurgie bariatrique peut être divisée en procédures restrictives (anneau ou manchon gastrique) et malabsorptives (dérivation biliopancréatique, BD) ou une combinaison des deux (bypass gastrique de Roux-en-Y, RYGB). Actuellement, le RYGB est la procédure bariatrique la plus pratiquée. Les indications internationales de la chirurgie bariatrique sont un IMC > 40 kg/m2 ou un IMC > 35 kg/m2 avec comorbidités (ex. DT2).

Outre la perte de poids, des améliorations métaboliques spectaculaires après la chirurgie bariatrique sont observées. Chez les patients atteints de DT2, une normalisation de la glycémie à jeun et/ou de l'HbA1c sans médicament (appelée « résolution du DT2 ») a été observée chez 48 % et 83 % après l'anneau gastrique et le RYGB, respectivement. Récemment, des essais contrôlés randomisés ont montré la supériorité de la chirurgie bariatrique dans le contrôle glycémique par rapport au traitement médical conventionnel. De plus, l'amélioration du contrôle glycémique est plus élevée dans le RYGB par rapport aux procédures bariatriques purement restrictives.

Le mécanisme de résolution du diabète après RYGB n'est pas complètement compris et il existe des preuves qu'il pourrait ne pas dépendre uniquement de la perte de poids. Des améliorations du contrôle glycémique ont été constatées quelques jours après la chirurgie, alors qu'une perte de poids significative n'a pas encore été obtenue à ce jour. Il existe plusieurs hypothèses concernant les effets indépendants du poids de la chirurgie bariatrique sur la sécrétion d'insuline. Les plus populaires sont « l'hypothèse de l'intestin postérieur », qui stipule que l'apport accéléré de nutriments à l'intestin distal améliore la sécrétion de peptides intestinaux tels que le peptide de type glucagon 1 (GLP1) et le peptide YY, et « l'hypothèse de l'intestin antérieur », qui stipule que l'exclusion du duodénum et du jéjunum proximal du transit des nutriments entraîne des modifications de la sécrétion des peptides intestinaux. Cependant, plusieurs autres mécanismes, à la fois à l'intérieur et à l'extérieur des intestins, pourraient jouer un rôle.

La fonction des cellules bêta s'améliore après RYGB chez les personnes avec et sans DT2, mais il n'est pas clair si la masse réelle des cellules bêta est susceptible de changer après la chirurgie bariatrique. L'examen de la masse de cellules bêta sur des échantillons d'autopsie de personnes n'ayant pas subi de chirurgie bariatrique a montré une diminution de la masse de cellules bêta chez les personnes atteintes de DT2. Dans l'une des études, une diminution a également été constatée chez les personnes atteintes de prédiabète.

Peu d'études ont évalué la masse des cellules bêta après une chirurgie bariatrique. Chez les rats Goto-Kakizaki, il a été constaté que le pontage jéjunal duodénal augmentait les concentrations pancréatiques du transporteur vésiculaire de monoamine de type 2 (VMAT2). VMAT2 a été utilisé comme biomarqueur pour les cellules bêta, mais plus tard, VMAT2 s'est également avéré être exprimé sur des cellules polypeptidiques pancréatiques (cellules PP). En outre, une augmentation de la masse des cellules bêta, du nombre de cellules bêta et des cellules bêta supplémentaires des îlots a été constatée après RYGB dans un modèle porcin et un modèle de rat GK. Des études chez l'homme ont montré des résultats contradictoires. Au long cours après pontage gastrique, des cas d'hypoglycémie hyperinsulinémique ont été décrits, qui sont liés à une hyperplasie des îlots pancréatiques ou à une nésidioblastose, alors que celle-ci ne survient pas après une chirurgie purement restrictive. Cependant, la masse de cellules bêta a été évaluée chez six patients après pontage gastrique par analyse histologique du pancréas après pancréatectomie et n'a pas trouvé d'augmentation de la masse de cellules bêta. Ces études ont été réalisées sur des échantillons de pancréas et non in vivo.

Le bénéfice du RYGB sur le contrôle glycémique chez les patients obèses morbides (IMC > 35 kg/m2) atteints de DT2 est confirmé et la Diabetes Surgery Summit Consensus Conference a accepté la chirurgie bariatrique comme thérapie alternative du DT2 lié à l'obésité. Ils envisagent également d'élargir l'indication de la chirurgie bariatrique chez les patients obèses atteints de DT2 qui ne répondent pas actuellement aux directives internationales en matière de chirurgie bariatrique. À cet égard, il serait utile d'identifier en préopératoire quels patients DT2 bénéficieraient d'un RYGB. Les facteurs pronostiques décrits précédemment sont la durée du diabète, l'âge, le taux d'HbA1c préopératoire et le peptide C à jeun. Cependant, la cause sous-jacente de la résolution du DT2 et la valeur pronostique de ces facteurs ne sont pas complètement comprises. Il est possible que la résolution du DT2 dépende de la masse et de la fonction des cellules bêta préopératoires disponibles et une défaillance accrue des cellules bêta ou une diminution du nombre de cellules bêta pourrait réduire les chances de résolution du DT2. Par conséquent, plus d'informations sur les effets de la chirurgie bariatrique sur la fonction des cellules bêta et la masse des cellules bêta seront utiles pour mieux comprendre la résolution du DT2 et le rôle des cellules bêta. Ainsi, la masse de cellules bêta préopératoire pourrait être un facteur pronostique de la résolution du DT2 et utile pour identifier les patients obèses atteints de DT2 qui bénéficieront du RYGB et élargir les indications de la chirurgie bariatrique pour ces patients. À cette fin, une visualisation fiable, sensible et spécifique des cellules bêta pancréatiques vivantes in vivo est importante.

Imagerie des récepteurs GLP-1 par TEP Pour l'imagerie non invasive spécifique des cellules bêta, nous avons développé un analogue du GLP-1 à base d'exendine radiomarqué hautement spécifique des cellules bêta qui, après radiomarquage, peut être détecté de manière non invasive dans le corps humain. Le GLP-1 est une hormone incrétine qui se lie spécifiquement aux cellules bêta et est responsable de la sécrétion d'insuline post-prandiale. Sa spécificité pour les cellules bêta a été démontrée et une corrélation linéaire entre la masse des cellules bêta et le signal obtenu avec ce traceur a été établie.

L'imagerie GLP-1R s'est avérée adaptée à l'imagerie des tumeurs neuroendocrines pancréatiques productrices d'insuline (IPPNET). De plus, la faisabilité de la visualisation des cellules bêta transplantées avec l'imagerie GLP-1R a été démontrée par l'imagerie d'îlots autologues transplantés dans le muscle.