GLP1-kuvaus ennen ja jälkeen bariatrisen kirurgian

Tyypin 2 diabetes mellitus (T2D) on Alankomaissa 600 000-800 000 ja vuosittain noin 70 000 uutta potilasta diagnosoidaan. Tämä lisääntyvä T2D-potilaiden määrä korreloi läheisesti liikalihavuusepidemian kanssa.

Liikalihavilla T2D-potilailla on myös riski saada dyslipidemia ja verenpainetauti. Tämä kardiovaskulaaristen riskitekijöiden ryhmittymä johtaa lisääntyneeseen mikro- ja makrovaskulaaristen pitkäaikaisten komplikaatioiden riskiin. Itse asiassa T2D-potilailla on 2-4 kertaa suurempi riski saada sydän- ja verisuonisairauksia. Nämä komplikaatiot heikentävät vakavasti T2D-potilaiden elämänlaatua ja elinajanodotetta. Tämän taudin taakka vaikuttaa myös yhteiskuntaamme. Diabetekseen liittyvät terveydenhuollon kustannukset olivat Hollannissa 814 miljoonaa euroa vuonna 2005, ja välillisiä työttömyyskustannuksia ei tunneta, mutta niiden uskotaan olevan huomattavia.

Painonpudotus on ehkä tärkein terapeuttinen toimenpide lihavilla potilailla, joilla on T2D. Painonpudotus puuttuu taustalla olevaan patofysiologiaan ja palauttaa insuliiniherkkyyden ja joskus jopa insuliinin erityksen. Lisäksi se parantaa dyslipidemiaa ja verenpainetta. Sitä vastoin useimmat farmakologiset toimenpiteet vain lievittävät T2D:n taustalla olevan monimutkaisen sairausprosessin oireita, kun taas itse sairausprosessia ei käsitellä ja se jopa etenee ajan kuluessa. Valitettavasti painonpudotustoimenpiteiden, kuten ruokavalion ja elämäntapojen tai jopa lääkkeiden (orlistaatti, sibutramiini) vaikutus on usein vaatimaton (3-5 kg) ja lyhytikäinen.

Bariatrinen kirurgia ja T2D-remissio Painonpudotusleikkaus eli bariatrinen leikkaus on ainoa pysyvään painonpudotukseen johtava toimenpide, joka on parempi kuin perinteinen (ei-kirurginen) hoito. Bariatrinen kirurgia voidaan jakaa rajoittaviin (vatsanauha tai hiha) ja imeytymishäiriö (biliopancreatic diversion, BD) toimenpiteisiin tai molempien yhdistelmään (Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus, RYGB). Tällä hetkellä RYGB on eniten suoritettu bariatrinen toimenpide. Bariatrisen leikkauksen kansainväliset indikaatiot ovat BMI > 40 kg/m2 tai BMI > 35 kg/m2, jos sinulla on muita sairauksia (esim. T2D).

Painonpudotuksen lisäksi nähdään näyttäviä aineenvaihdunnan parannuksia bariatrisen leikkauksen jälkeen. Potilailla, joilla oli T2D, plasman paastoglukoosin ja/tai HbA1c:n normalisoituminen ilman lääkitystä (kutsutaan "T2D:n resoluutioksi") havaittiin 48 %:lla ja 83 %:lla mahalaukun ja RYGB:n jälkeen. Äskettäin satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset osoittivat bariatrisen kirurgian paremman verensokerin hallinnassa verrattuna tavanomaiseen lääkehoitoon. Lisäksi glykeemisen kontrollin paraneminen on suurempi RYGB:ssä verrattuna puhtaasti rajoittaviin bariatrisiin toimenpiteisiin.

Diabeteksen selviytymismekanismia RYGB:n jälkeen ei täysin ymmärretä, ja on näyttöä siitä, että se ei välttämättä ole riippuvainen vain painonpudotuksesta. Glykeemisen hallinnan parannuksia on havaittu muutaman päivän sisällä leikkauksesta, kun taas merkittävää painonpudotusta ei ole vielä saavutettu. Bariatrisen leikkauksen painosta riippumattomista vaikutuksista insuliinin eritykseen on olemassa useita hypoteeseja. Suosituimmat ovat "takasuolen hypoteesi", jonka mukaan ravinteiden nopeutettu toimittaminen distaaliseen suolistoon tehostaa suoliston peptidien, kuten glukagonin kaltaisen peptidin 1 (GLP1) ja YY-peptidin, eritystä sekä "etusuolen hypoteesi", jonka mukaan että pohjukaissuolen ja proksimaalisen tyhjäsuolen poissulkeminen ravinteiden kuljetuksesta johtaa muutoksiin suoliston peptidien erittymisessä. Useilla muilla mekanismeilla, sekä suolistossa että sen ulkopuolella, saattaa kuitenkin olla merkitystä.

Beetasolujen toiminta paranee RYGB:n jälkeen T2D-potilailla ja ilman, mutta on epäselvää, muuttuuko todellinen beetasolumassa bariatrisen leikkauksen jälkeen. Beetasolumassan tutkiminen ruumiinavausnäytteistä henkilöiltä, ​​joille ei ollut tehty bariatrista leikkausta, osoitti beetasolumassan laskua henkilöillä, joilla oli T2D, yhdessä tutkimuksessa, laskua todettiin myös henkilöillä, joilla oli esidiabetes.

Tehtiin muutamia tutkimuksia, joissa arvioitiin beetasolumassaa bariatrisen leikkauksen jälkeen. Goto-Kakizaki-rotilla pohjukaissuolen jejunaalisen ohituksen havaittiin lisäävän vesikulaarisen monoamiinin kuljettajan tyypin 2 (VMAT2) pitoisuuksia haimassa. VMAT2:ta käytettiin beetasolujen biomarkkerina, mutta myöhemmin VMAT2:n havaittiin ilmentyvän myös haiman polypeptidisoluissa (PP-soluissa). Lisäksi beetasolumassan, beetasolujen lukumäärän ja ylimääräisten saarekkeiden beetasolujen lisääntyminen havaittiin RYGB:n jälkeen sikamallissa ja GK-rottamallissa. Ihmisillä tehdyt tutkimukset osoittivat ristiriitaisia ​​tuloksia. Pitkällä aikavälillä mahalaukun ohitusleikkauksen jälkeen on kuvattu hyperinsulineemisen hypoglykemian tapauksia, jotka liittyvät haiman saarekehyperplasiaan tai nesidioblastoosiin, kun taas tätä ei esiinny puhtaasti rajoittavan leikkauksen jälkeen. Beetasolumassa arvioitiin kuitenkin kuudesta potilaasta mahalaukun ohituksen jälkeen haiman histologisella analyysillä haiman poiston jälkeen, eikä beetasolumassassa havaittu lisääntymistä. Nämä tutkimukset suoritettiin haimanäytteellä, ei in vivo.

RYGB:n hyöty sokeritasapainon hallintaan sairaalloisilla liikalihavilla potilailla (BMI > 35 kg/m2), joilla on T2D, on vahvistettu, ja Diabetes Surgery Summit Consensus Conference hyväksyi bariatrisen leikkauksen lihavuuteen liittyvän T2D:n vaihtoehtoiseksi hoidoksi. He harkitsevat myös bariatrisen leikkauksen käyttöaiheen laajentamista T2D-potilailla, jotka eivät tällä hetkellä täytä bariatrisen leikkauksen kansainvälisiä ohjeita. Tässä suhteessa olisi hyödyllistä tunnistaa ennen leikkausta, mitkä T2D-potilaat hyötyisivät RYGB:stä. Aiemmin kuvatut ennustetekijät ovat diabeteksen kesto, ikä, ennen leikkausta HbA1c-tasot ja paasto-C-peptidi. T2D-resoluution taustalla olevaa syytä ja näiden tekijöiden ennustearvoa ei kuitenkaan täysin ymmärretä. Mahdollisesti T2D-resoluutio riippuu leikkausta edeltävästä beetasolumassasta ja -toiminnasta, ja lisääntynyt beetasolujen vajaatoiminta tai vähentynyt beetasolujen määrä saattaa vähentää T2D-resoluution mahdollisuutta. Siksi lisätietoa bariatrisen leikkauksen vaikutuksista beetasolujen toimintaan ja beetasolumassaan on hyödyllistä ymmärtää paremmin T2D-resoluutiota ja beetasolujen roolia. Siten leikkausta edeltävä beetasolumassa voi olla T2D-resoluution ennustetekijä ja auttaa tunnistamaan liikalihavia T2D-potilaita, jotka hyötyvät RYGB:stä, ja laajentamaan näille potilaille tarkoitettuja bariatrisia leikkauksia. Tätä tarkoitusta varten elävien haiman beetasolujen luotettava, herkkä ja spesifinen visualisointi in vivo on tärkeää.

GLP-1-reseptorikuvaus PET:llä Spesifistä ei-invasiivista beetasolujen kuvantamista varten olemme kehittäneet erittäin beetasoluspesifisen radioleimatun eksendiinipohjaisen GLP-1-analogin, joka radioleimauksen jälkeen voidaan havaita ei-invasiivisesti ihmiskehossa. GLP-1 on inkretiinihormoni, joka sitoutuu spesifisesti beetasoluihin ja on vastuussa aterian jälkeisestä insuliinin erittymisestä. Sen spesifisyys beetasoluille on osoitettu ja beetasolumassan ja tällä merkkiaineella saadun signaalin lineaarinen korrelaatio on osoitettu.

GLP-1R-kuvauksen on osoitettu soveltuvan insuliinia tuottavien haiman neuroendokriinisten kasvainten (IPPNET) kuvantamiseen. Lisäksi siirrettyjen beetasolujen visualisoinnin toteutettavuus GLP-1R-kuvauksella on osoitettu kuvaamalla lihakseen siirrettyjä autologisia saarekkeita.