Obrazowanie GLP1 przed i po operacji bariatrycznej

Częstość występowania cukrzycy typu 2 (T2D) w Holandii wynosi 600 000-800 000 a każdego roku diagnozuje się ~70 000 nowych pacjentów. Ta rosnąca liczba pacjentów z T2D jest ściśle skorelowana z epidemią otyłości.

Otyli pacjenci z T2D są również narażeni na ryzyko rozwoju dyslipidemii i nadciśnienia tętniczego. To skupienie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego prowadzi do zwiększonego ryzyka długotrwałych powikłań mikro- i makronaczyniowych. W rzeczywistości pacjenci z T2D mają 2-4 razy większe ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Powikłania te poważnie obniżają jakość i oczekiwaną długość życia pacjentów z T2D. Ciężar tej choroby dotyka również nasze społeczeństwo. Koszty opieki zdrowotnej związane z cukrzycą wyniosły w 2005 r. w Holandii 814 mln euro, a koszty pośrednie związane z brakiem pracy są nieznane, ale uważa się, że są znaczne.

Utrata masy ciała jest prawdopodobnie najważniejszą interwencją terapeutyczną u otyłych pacjentów z T2D. Utrata masy ciała wpływa na podstawową patofizjologię i przywraca wrażliwość na insulinę, a czasem nawet wydzielanie insuliny. Dodatkowo poprawia dyslipidemię i nadciśnienie. W przeciwieństwie do tego, większość interwencji farmakologicznych jedynie łagodzi objawy złożonego procesu chorobowego leżącego u podstaw T2D, podczas gdy sam proces chorobowy nie jest leczony, a nawet postępuje z biegiem czasu. Niestety efekt interwencji odchudzających, takich jak dieta i styl życia czy nawet leki (orlistat, sibutramina) jest często skromny (3-5 kg) i krótkotrwały.

Chirurgia bariatryczna i remisja T2D Operacja redukcji masy ciała, czyli chirurgia bariatryczna, jest jedyną interwencją prowadzącą do trwałej utraty masy ciała i przewyższającą leczenie konwencjonalne (niechirurgiczne). Chirurgię bariatryczną można podzielić na zabiegi restrykcyjne (opaska żołądkowa lub rękaw) i upośledzające wchłanianie (dywersja żółciowo-trzustkowa, BD) lub kombinację obu (pomostowanie żołądkowe Roux-en-Y, RYGB). Obecnie RYGB jest najczęściej wykonywaną procedurą bariatryczną. Międzynarodowe wskazania do operacji bariatrycznej to BMI > 40kg/m2 lub BMI > 35 kg/m2 ze współistniejącymi chorobami (np. T2D).

Oprócz utraty wagi obserwuje się spektakularną poprawę metabolizmu po operacji bariatrycznej. U pacjentów z T2D normalizację stężenia glukozy w osoczu na czczo i/lub HbA1c bez leków (określaną jako „ustąpienie T2D”) obserwowano odpowiednio u 48% i 83% po założeniu opaski żołądkowej i RYGB. Niedawno randomizowane kontrolowane badania wykazały wyższość chirurgii bariatrycznej w kontroli glikemii nad konwencjonalnym leczeniem. Ponadto poprawa kontroli glikemii jest większa w RYGB w porównaniu z czysto restrykcyjnymi procedurami bariatrycznymi.

Mechanizm ustępowania cukrzycy po RYGB nie jest do końca poznany i istnieją dowody na to, że może nie zależeć wyłącznie od utraty masy ciała. Poprawę kontroli glikemii stwierdzono w ciągu kilku dni po operacji, podczas gdy do tej pory nie osiągnięto jeszcze znaczącej utraty wagi. Istnieje kilka hipotez dotyczących niezależnego od masy ciała wpływu chirurgii bariatrycznej na wydzielanie insuliny. Najbardziej popularna jest „hipoteza tylnego jelita”, która głosi, że przyspieszone dostarczanie składników odżywczych do dystalnej części jelita zwiększa wydzielanie peptydów jelitowych, takich jak glukagonopodobny peptyd 1 (GLP1) i peptyd YY, oraz „hipoteza przedniego jelita”, która stwierdza że wyłączenie dwunastnicy i bliższej części jelita czczego z tranzytu składników pokarmowych powoduje zmiany w sekrecji peptydów jelitowych. Jednak pewną rolę może odgrywać kilka innych mechanizmów, zarówno w jelitach, jak i poza nimi.

Funkcja komórek beta poprawia się po RYGB u osób z T2D i bez, jednak nie jest jasne, czy rzeczywista masa komórek beta może ulec zmianie po operacji bariatrycznej. Badanie masy komórek beta na wycinkach z sekcji zwłok osób, które nie miały operacji bariatrycznej, wykazało spadek masy komórek beta u osób z T2D, w jednym z badań stwierdzono spadek również u osób ze stanem przedcukrzycowym.

Przeprowadzono niewiele badań oceniających masę komórek beta po operacji bariatrycznej. U szczurów Goto-Kakizaki stwierdzono, że obejście jelita czczego dwunastnicy zwiększa stężenie pęcherzykowego transportera monoamin typu 2 (VMAT2) w trzustce. VMAT2 zastosowano jako biomarker dla komórek beta, jednak później stwierdzono, że VMAT2 ulega również ekspresji na komórkach polipeptydu trzustki (komórki PP). Ponadto stwierdzono wzrost masy komórek beta, liczby komórek beta i dodatkowych komórek beta wysepek po RYGB w modelu świńskim i szczurzym GK. Badania na ludziach wykazały sprzeczne wyniki. Długotrwale po wykonaniu bajpasu żołądka opisywano przypadki hipoglikemii hiperinsulinemicznej związanej z przerostem wysp trzustkowych lub nesidioblastozą, podczas gdy po zabiegach czysto restrykcyjnych takie przypadki nie występowały. Jednak masa komórek beta została oceniona u sześciu pacjentów po resekcji żołądka na podstawie analizy histologicznej trzustki po pankreatektomii i nie stwierdzono wzrostu masy komórek beta. Badania te przeprowadzono na próbkach trzustki, a nie in vivo.

Potwierdzono korzystny wpływ RYGB na kontrolę glikemii u pacjentów z otyłością olbrzymią (BMI > 35 kg/m2) z cukrzycą typu 2, a konferencja Diabetes Surgery Summit Consensus Conference zaakceptowała operację bariatryczną jako alternatywną terapię cukrzycy typu 2 związanej z otyłością. Rozważają również rozszerzenie wskazań do chirurgii bariatrycznej u otyłych pacjentów z T2D, którzy obecnie nie spełniają międzynarodowych wytycznych dotyczących chirurgii bariatrycznej. W związku z tym pomocne byłoby określenie przed operacją, którzy pacjenci z T2D odniosą korzyści z RYGB. Opisanymi wcześniej czynnikami prognostycznymi są czas trwania cukrzycy, wiek, przedoperacyjne stężenie HbA1c oraz stężenie peptydu C na czczo. Jednak podstawowa przyczyna ustąpienia T2D i wartość prognostyczna tych czynników nie są do końca poznane. Możliwe, że rozdzielczość T2D zależy od masy i funkcji komórek beta dostępnych przed operacją, a zwiększona niewydolność komórek beta lub zmniejszona liczba komórek beta może zmniejszyć szansę na rozdzielczość T2D. Dlatego więcej informacji na temat wpływu chirurgii bariatrycznej na funkcję komórek beta i masę komórek beta będzie pomocne w dalszym zrozumieniu rozdzielczości T2D i roli komórek beta. Tym samym przedoperacyjna masa komórek beta może być czynnikiem prognostycznym dla ustąpienia T2D i pomocna w identyfikacji otyłych pacjentów z T2D, którzy odniosą korzyści z RYGB i rozszerzeniu wskazań do operacji bariatrycznej u tych pacjentów. W tym celu ważna jest wiarygodna, czuła i specyficzna wizualizacja żywych komórek beta trzustki in vivo.

Obrazowanie receptora GLP-1 metodą PET W celu swoistego, nieinwazyjnego obrazowania komórek beta opracowaliśmy znakowany radioaktywnie analog GLP-1 na bazie eksendyny, wysoce swoisty dla komórek beta, który po znakowaniu radioaktywnym może być nieinwazyjnie wykrywany w ludzkim ciele. GLP-1 jest hormonem inkretynowym, który specyficznie wiąże się z komórkami beta i jest odpowiedzialny za poposiłkowe wydzielanie insuliny. Wykazano jego swoistość dla komórek beta oraz ustalono liniową korelację masy komórek beta z sygnałem uzyskanym za pomocą tego znacznika.

Wykazano, że obrazowanie GLP-1R jest odpowiednie do obrazowania guzów neuroendokrynnych trzustki wytwarzających insulinę (IPPNET). Ponadto wykazano wykonalność wizualizacji przeszczepionych komórek beta za pomocą obrazowania GLP-1R przez obrazowanie autologicznych wysepek przeszczepionych do mięśnia.