GLP1-imaging prima e dopo la chirurgia bariatrica

La prevalenza del diabete mellito di tipo 2 (T2D) nei Paesi Bassi è di 600.000-800.000 e ogni anno vengono diagnosticati circa 70.000 nuovi pazienti. Questo numero crescente di pazienti con T2D è strettamente correlato con l'epidemia di obesità.

I pazienti obesi con T2D sono anche a rischio di sviluppare dislipidemia e ipertensione. Questo raggruppamento di fattori di rischio cardiovascolare porta ad un aumento del rischio di complicanze micro e macrovascolari a lungo termine. Infatti, i pazienti con T2D hanno un rischio 2-4 volte maggiore di malattie cardiovascolari. Queste complicanze riducono seriamente la qualità della vita e l'aspettativa di vita dei pazienti con T2D. Il peso di questa malattia colpisce anche la nostra società. I costi sanitari relativi al diabete ammontavano a 814 milioni di euro nel 2005 nei Paesi Bassi ei costi indiretti dovuti all'assenza dal lavoro non sono noti ma ritenuti sostanziali.

La perdita di peso è forse l'intervento terapeutico più importante nei pazienti obesi con T2D. La perdita di peso interviene nella fisiopatologia sottostante e ripristina la sensibilità all'insulina e talvolta anche la secrezione di insulina. Inoltre, migliora la dislipidemia e l'ipertensione. Al contrario, la maggior parte degli interventi farmacologici allevia solo i sintomi del complesso processo patologico alla base del T2D, mentre il processo patologico stesso non viene affrontato e addirittura progredisce nel corso del tempo. Purtroppo l'effetto degli interventi dimagranti come la dieta e lo stile di vita o anche i farmaci (orlistat, sibutramina) è spesso modesto (3-5 kg) e di breve durata.

Chirurgia bariatrica e remissione T2D La chirurgia per la riduzione del peso, cioè la chirurgia bariatrica, è l'unico intervento che porta a una perdita di peso persistente ed è superiore al trattamento convenzionale (non chirurgico). La chirurgia bariatrica può essere suddivisa in procedure restrittive (bendaggio gastrico o manica) e malassorbimento (diversione biliopancreatica, BD) o una combinazione di entrambe (bypass gastrico Roux-en-Y, RYGB). Attualmente, RYGB è la procedura bariatrica più eseguita. Le indicazioni internazionali per la chirurgia bariatrica sono BMI > 40 kg/m2 o BMI > 35 kg/m2 con comorbilità (es. T2D).

Oltre alla perdita di peso, si osservano spettacolari miglioramenti metabolici dopo la chirurgia bariatrica. Nei pazienti con T2D, la normalizzazione della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c senza farmaci (indicata come "risoluzione del T2D") è stata osservata rispettivamente nel 48% e nell'83% dopo bendaggio gastrico e RYGB. Recentemente, studi controllati randomizzati hanno mostrato la superiorità della chirurgia bariatrica nel controllo glicemico rispetto al trattamento medico convenzionale. Inoltre, il miglioramento del controllo glicemico è maggiore nel RYGB rispetto alle procedure bariatriche puramente restrittive.

Il meccanismo di risoluzione del diabete dopo RYGB non è completamente compreso e ci sono prove che potrebbe non dipendere solo dalla perdita di peso. Miglioramenti nel controllo glicemico sono stati riscontrati entro pochi giorni dall'intervento, mentre una significativa perdita di peso non è stata ancora raggiunta in questo momento. Ci sono diverse ipotesi riguardanti gli effetti indipendenti dal peso della chirurgia bariatrica sulla secrezione di insulina. Le più popolari sono l'"ipotesi dell'intestino posteriore", che afferma che la consegna accelerata di nutrienti all'intestino distale migliora la secrezione di peptidi intestinali come il glucagon-like-peptide 1 (GLP1) e il peptide YY e l'"ipotesi dell'intestino anteriore", che afferma che l'esclusione del duodeno e del digiuno prossimale dal transito dei nutrienti provoca cambiamenti nella secrezione dei peptidi intestinali. Tuttavia, molti altri meccanismi, sia all'interno che all'esterno dell'intestino, potrebbero svolgere un ruolo.

La funzione delle cellule beta migliora dopo RYGB in soggetti con e senza T2D, tuttavia non è chiaro se l'effettiva massa cellulare beta sia soggetta a modifiche dopo la chirurgia bariatrica. L'esame della massa di cellule beta su campioni autoptici di persone che non erano state sottoposte a chirurgia bariatrica, ha mostrato una diminuzione della massa di cellule beta nelle persone con T2D in uno degli studi è stata riscontrata una diminuzione anche nelle persone con pre-diabete.

Sono stati eseguiti pochi studi che hanno valutato la massa delle cellule beta dopo la chirurgia bariatrica. Nei ratti Goto-Kakizaki è stato riscontrato che il bypass digiunale duodenale aumenta le concentrazioni pancreatiche del trasportatore vescicolare delle monoamine di tipo 2 (VMAT2). VMAT2 è stato utilizzato come biomarcatore per le cellule beta, tuttavia in seguito si è scoperto che VMAT2 era espresso anche su cellule polipeptidiche pancreatiche (cellule PP). Inoltre, è stato riscontrato un aumento della massa delle cellule beta, del numero di cellule beta e delle cellule beta delle isole extra dopo RYGB in un modello suino e in un modello di ratto GK. Gli studi sugli esseri umani hanno mostrato risultati contrastanti. A lungo termine dopo bypass gastrico, sono stati descritti casi di ipoglicemia iperinsulinemica, che sono correlati all'iperplasia delle isole pancreatiche o alla nesidioblastosi, mentre ciò non si verifica dopo chirurgia puramente restrittiva. Tuttavia, la massa delle cellule beta è stata valutata in sei pazienti dopo bypass gastrico mediante analisi istologica del pancreas dopo pancreatectomia e non ha riscontrato un aumento della massa delle cellule beta. Questi studi sono stati eseguiti su campioni di pancreas e non in vivo.

Il beneficio del RYGB sul controllo glicemico nei pazienti con obesità patologica (BMI > 35 kg/m2) con T2D è confermato e la Diabetes Surgery Summit Consensus Conference ha accettato la chirurgia bariatrica come terapia alternativa del T2D correlato all'obesità. Considerano anche di espandere l'indicazione per la chirurgia bariatrica nei pazienti obesi con T2D che attualmente non soddisfano le linee guida internazionali per la chirurgia bariatrica. A questo proposito sarebbe utile identificare preoperatoriamente quali pazienti T2D trarrebbero beneficio dal RYGB. I fattori prognostici descritti in precedenza sono la durata del diabete, l'età, i livelli preoperatori di HbA1c e il peptide C a digiuno. Tuttavia, la causa alla base della risoluzione del T2D e il valore prognostico di questi fattori non sono completamente compresi. Forse, la risoluzione del T2D dipende dalla massa e dalla funzione delle cellule beta disponibili preoperatorie e l'aumento del fallimento delle cellule beta o la riduzione del culo delle cellule beta potrebbero ridurre la possibilità di risoluzione del T2D. Pertanto, ulteriori informazioni sugli effetti della chirurgia bariatrica sulla funzione delle cellule beta e sulla massa delle cellule beta saranno utili per comprendere ulteriormente la risoluzione del T2D e il ruolo delle cellule beta. Pertanto, la massa cellulare beta preoperatoria potrebbe essere un fattore prognostico della risoluzione del T2D e utile per identificare i pazienti obesi con T2D che trarranno beneficio dal RYGB e ampliare le indicazioni per la chirurgia bariatrica per quei pazienti. A tal fine è importante la visualizzazione affidabile, sensibile e specifica delle cellule beta pancreatiche viventi in vivo.

Imaging del recettore del GLP-1 mediante PET Per l'imaging specifico non invasivo delle cellule beta, abbiamo sviluppato un analogo del GLP-1 basato su exendin radiomarcato altamente specifico per le cellule beta che, dopo la radiomarcatura, può essere rilevato in modo non invasivo nel corpo umano. Il GLP-1 è un ormone incretinico che si lega specificamente alle cellule beta ed è responsabile della secrezione di insulina post-prandiale. È stata dimostrata la sua specificità per le cellule beta ed è stata stabilita una correlazione lineare tra la massa delle cellule beta e il segnale ottenuto con questo tracciante.

L'imaging GLP-1R si è dimostrato adatto per l'imaging di tumori neuroendocrini pancreatici che producono insulina (IPPNET). Inoltre, la fattibilità della visualizzazione delle cellule beta trapiantate con l'imaging GLP-1R è stata dimostrata dall'imaging di isole autologhe trapiantate nel muscolo.