MMV390048 在 PfSPZ 挑战模型中的化学保护活性

纳入标准：

• 完成志愿者参与研究的书面知情同意书
• 能够并愿意正确回答知情同意测验中的所有问题，表明了解研究信息和与研究相关的程序
• 筛查时年龄≥18 岁且≤45 岁的男性或 WONCBP
• 身体健康基于没有重要的病史和临​​床上重要的体格检查发现以及筛选时和 IMP 给药前的特殊调查
• 体重指数 >18 且 < 30 [kg/m2]
• 筛查时酒精呼气试验和尿液药物筛查试验（安非他明、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物、大麻素、可卡因、美沙酮、阿片类药物）和入院时 IMP 给药前呈阴性

• 有女性伴侣的性活跃男性志愿者必须同意从服用 IMP 之日起至其后 120 天（涵盖 5 x t½ 药物后开始的 90 天的完整精子周期）使用高效、医学上可接受的避孕方式。 禁欲男性志愿者或有同性伴侣的男性志愿者如果在研究期间开始异性关系，则必须同意使用上述避孕方法，并继续这些方法，直到服用 IMP 后 120 天。 可接受的避孕方法包括：

  • 避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）
  • 手术绝育（输精管结扎术并记录无精子症）加上使用屏障方法（避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]）
  • 受试者的女性伴侣在向男性受试者施用 IMP 前至少 14 天开始使用已知会抑制排卵的避孕措施（口服雌激素/黄体酮联合制剂、口服或注射黄体酮、皮下植入物或透皮避孕贴片）并使用屏障方法（避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]
  • 受试者的女性伴侣经历了有记录的双侧输卵管结扎（女性绝育）以及使用屏障方法（避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/拱顶帽]
  • 受试者的女性伴侣已记录放置宫内节育器或宫内节育系统并使用屏障方法（避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]

• 根据以下定义之一，女性必须具有非生育潜力：

  • 手术绝育（通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术和/或双侧输卵管切除术），如手术报告或超声波所记录，或
  • 绝经后（自发性闭经 ≥ 12 个月，或自发性闭经 6-12 个月且促卵泡激素 (FSH) ≥ 40 IU/mL；两者均应与未使用口服避孕药的时间 > 12 个月同时使用）
• 同意允许研究人员与其全科医生讨论志愿者的病史，并签署请求发布有关参与研究的禁忌症的医疗信息
• 能够并愿意（研究者认为）在研究期间遵守所有研究要求
• 同意接受所有研究程序，参加所有研究访问并根据需要过夜观察，直至并包括最后一次随访
• 愿意接受 DVI 的 CHMI 和 PfSPZ 挑战
• 在整个学习期间可通过手机或电子邮件联系 (24/7)
• 根据当地和国家血库资格标准（目前在德国为 4 年），同意在研究过程中和参与研究结束后不献血
• 必要时愿意接受蒿甲醚-苯泛群 (Riamet®) 或其他已注册抗疟药的治疗方案

排除标准：

• 任何疟疾史
• 志愿者在施用 IMP 之前的 12 个月内曾前往或居住在疟疾流行区超过 4 周，或在施用 IMP 之前的 4 周内曾在疟疾流行区逗留过任何时间
• 计划在研究期间到最后一次随访期间前往疟疾流行地区
• 计划在挑战期间出国旅行
• 由于社会、地理或心理原因无法密切关注志愿者
• 以前参加过任何疟疾疫苗或 CHMI 研究
• 以前参与过 MMV390048 的试验
• 在本研究中施用 IMP 之前的 30 天或研究化合物的五个半衰期（以较长者为准）内参与任何其他临床研究，或计划在研究期间参与其他研究性疫苗/药物研究
• 在施用 IMP 之前的 8 周内参与任何涉及血液采样的研究。 （在 IMP 给药前至少 4 周最后一次抽血的志愿者，以及在最后一次与研究相关的抽血之前的 8 周内抽血少于 450 毫升的志愿者，可以考虑通过调查员的案例基础。）
• 在施用 IMP 之前的 8 周（全血）或 4 周（血浆和血小板）内向任何血库捐赠血液制品
• IMP 给药前 4 周失血超过 100 毫升
• 在服用 IMP 时有怀孕或哺乳期女性伴侣的男性志愿者
• 有生育能力的妇女或哺乳期妇女
• 阳性 HIV、HBV（乙肝表面抗原血清阳性）或 HCV 检测
• 任何确诊或疑似免疫抑制或免疫缺陷状态，包括 HIV 感染、无脾（例如 脾切除术后）、反复、严重感染，或在 IMP 给药前 6 个月内使用慢性（超过 14 天）免疫抑制剂或免疫修饰药物。 （使用剂量低于每天 800 微克布地奈德或 750 微克氟替卡松的口服抗组胺药、外用类固醇或吸入类固醇不被归类为免疫抑制剂或免疫调节剂。）
• 可能影响参与研究或妨碍遵守方案的严重精神疾病史，包括但不限于过去或现在的精神病、需要锂的疾病、企图或计划自杀的历史、不止一次的严重抑郁症，任何先前的单次严重抑郁症持续或需要治疗超过 6 个月，或筛选前 5 年内的任何严重抑郁症发作。 贝克抑郁量表将用作筛选时评估抑郁症的客观工具。 除上述条件外，贝克抑郁量表得分为 20 分或以上和/或对该量表第 9 项（与自杀意念相关）的反应为 1、2 或 3 的受试者将没有资格参与. 贝克评分为 17 至 19 的受试者如果没有本标准中提到的精神病史并且他们的精神状态不被认为对志愿者的健康构成额外风险，则可由研究者酌情决定入组或对收集到的数据进行研究和解释
• 抽搐或严重头部外伤史
• 频繁头痛（性质严重或需要连续每日治疗或平均每周治疗超过 3 次）和/或偏头痛的病史
• 具有临床意义的系统性疾病史，包括血液学、肾脏、内分泌、胃肠道、肝脏、心血管、肺部、皮肤病学、神经学、免疫学或其他可能干扰研究结果的解释或损害志愿者健康的病症
• 癌症病史（局部皮肤基底细胞癌除外）
• 糖尿病史
• 哮喘病史
• 根据非侵入性心脏风险标准确定，在 5 年内 (> 10%) 属于致命或非致命心血管事件的中度或更高风险类别
• 心律失常史或 QTcB 或 QTcF 间期延长（> 450 毫秒）的病史，任何被认为是心源性晕厥的既往发作，或长 QT 综合征或不明原因猝死的家族史
• 一级和二级亲属<50岁的心脏病阳性家族史
• 最近（过去三年内）和/或自主神经功能障碍的复发史（例如 反复发作的昏厥、心悸等）
• 任何可能影响药物吸收的手术或医疗状况（例如 胆囊切除术、胃切除术、肠道疾病）、分布、代谢或排泄
• 诊断出对食物或已知药物过敏的病史或存在（包括但不限于对研究中使用的任何抗疟急救药物过敏），或过敏反应或其他严重过敏反应的病史。 （不排除在给药时未经治疗且无症状的季节性过敏受试者。）
• 牛皮癣或卟啉病史
• 镰状细胞性贫血或其他红细胞疾病
• G6PD缺乏症
• 提示全身性疾病的症状、体征和实验室值，包括血液学、肾脏、内分泌、胃肠道、肝脏、心血管、肺部、皮肤病学、神经学、免疫学或其他可能干扰研究结果的解释或损害受试者健康的病症义工

• 静息生命体征（在仰卧位 5 分钟后测量）在筛选时、进入 CCT 时或在 IMP 给药前的基线如下：

  • 鼓膜体温≥38.0℃
  • 收缩压 ≤ 90 或 ≥ 140 mmHg
  • 舒张压 ≤ 50 或 ≥ 90 mmHg
  • 脉率 ≤ 40 或 ≥ 100 bpm 如果研究者认为最初测量的值是错误的，则在评估此标准时可以重复生命体征测量一次
• 筛选时有症状的体位性低血压，无论血压是否下降，或无症状的体位性低血压定义为从仰卧位变为站立位后 2 分钟收缩压下降≥20 mmHg

• 筛选、进入 CCT 或 IMP 给药前基线时心电图的临床显着异常如下：

  • PR 间期 >210 毫秒
  • QRS 波群 >120 毫秒
  • QTcB 或 QTcF 间期 >450 毫秒
  • 病理性Q波
  • 显着的 ST-T 波改变
  • 左心室或右心室肥大
  • 非窦性心律，孤立性早搏除外
  • 不完全性左束支传导阻滞，或完全性或间歇性右或左束支传导阻滞
  • 二度或三度 A-V 心脏传导阻滞 如果研究者认为原始读数的值是错误的，则在评估此标准时可重复一次 ECG 读数。
• 血液学、临床化学、凝血或尿液分析结果在筛选时或在 IMP 给药前进入 CCT 时超出研究开始前记录的申办者批准的临床可接受的实验室范围或被认为具有临床相关性
• 使用磷酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚或苯蒽醌的禁忌症
• 使用任何处方药、草药补充剂（例如 圣约翰草）或在 IMP 给药前 7 天或五个半衰期（以较长者为准）内的非处方药，或在研究过程中预期需要使用这些药物。 （如有必要，在研究申办方批准后，可以接受偶然使用 NSAID、维生素和局部治疗，并将记录在病例报告表 [CRF] 中。 在此期间使用的营养补充剂被认为不会影响受试者安全或研究的总体结果，在申办者与研究者协商后批准后，可根据具体情况逐案允许。 )
• 在施用 IMP 后 30 天内使用具有已知抗疟活性的全身性抗生素（例如 甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑、多西环素、四环素、克林霉素、红霉素、氟喹诺酮类或阿奇霉素）或在研究期间预期需要使用这些药物
• 使用已知与氯喹、atovaquone-proguanil (Malarone®) 或蒿甲醚-lumefatrine (Riamet®) 相互作用的药物，例如西咪替丁、甲氧氯普胺或抗酸剂，或预期需要在研究期间的任何时候使用这些药物
• 在筛查或给药前尿液药物筛查前 24 小时内摄入任何罂粟种子
• 在施用 IMP 后 5 天内摄入葡萄柚或葡萄柚汁，或在施用 IMP 前 5 天至收集最终 PK 血样期间不愿食用这些产品
• IMP 给药前 3 个月内使用过免疫球蛋白或血液制品
• 疑似或已知有酗酒史或目前有酗酒史，或大量摄入定义为每天超过 28 克（男性）或 18 克（女性）或碳水化合物缺乏转铁蛋白水平 ≥ 2.5%
• 当前吸毒成瘾，或在入组前 5 年内疑似或已知静脉吸毒
• 当前每天吸烟超过 10 支或等量香烟和/或在入院期间不愿戒烟
• 入组和完成研究随访之间的大手术计划
• 人员（例如 调查员、副调查员、研究助理、药剂师、研究协调员或委托日志中提到的任何人）直接参与研究的进行
• 根据司法或行政当局发布的命令，受试者已被送往某个机构