Chemoprotectieve activiteit van MMV390048 in PfSPZ Challenge Model

Inclusiecriteria:

• Voltooiing van schriftelijke geïnformeerde toestemming voor studiedeelname door de vrijwilliger
• In staat en bereid om alle vragen over de geïnformeerde toestemmingsquiz correct te beantwoorden, waarbij blijk wordt gegeven van een goed begrip van de onderzoeksinformatie en van de procedures die aan het onderzoek zijn verbonden
• Mannen of WONCBP ≥ 18 en ≤ 45 jaar bij screening
• Goede gezondheid op basis van de afwezigheid van significante medische voorgeschiedenis en klinisch significante bevindingen bij lichamelijk onderzoek en speciale onderzoeken bij screening en voorafgaand aan IMP-toediening
• Body mass index >18 en < 30 [kg/m2]
• Negatieve alcoholademtest en urinedrugscreeningstest bij screening (amfetaminen, barbituraten, benzodiazepines, cannabinoïden, cocaïne, methadon, opiaten) en bij opname voorafgaand aan IMP-toediening

• Seksueel actieve mannelijke vrijwilligers met vrouwelijke partners moeten ermee instemmen om een ​​zeer effectieve, medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken vanaf de dag van IMP-toediening tot 120 dagen daarna (die een volledige spermacyclus van 90 dagen beslaan, beginnend na 5 x t½ van het geneesmiddel). Onthoudingsplichtige mannelijke vrijwilligers of mannelijke vrijwilligers met partners van hetzelfde geslacht moeten akkoord gaan met het gebruik van de bovengenoemde anticonceptiemethoden als zij tijdens het onderzoek heteroseksuele relaties beginnen, en deze methoden voort te zetten tot 120 dagen na IMP-toediening. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder andere:

  • Condoom en afsluitdop (diafragma- of cervicale/gewelfdop)
  • Chirurgische sterilisatie (vasectomie met documentatie van azoöspermie) plus gebruik van een barrièremethode (condoom of occlusieve kap [diafragma of cervicale/gewelfkapjes])
  • De vrouwelijke partner van de proefpersoon gebruikt anticonceptie waarvan bekend is dat deze de ovulatie remt (gecombineerd oraal oestrogeen/progesteronpreparaat, oraal of injecteerbaar progesteron, subdermale implantaten of transdermale anticonceptiepleister) waarmee ten minste 14 dagen vóór de IMP-toediening aan de mannelijke proefpersoon is begonnen plus het gebruik van een barrièremethode ( condoom of occlusiekapje [diafragma- of cervix-/gewelfkapje]
  • De vrouwelijke partner van de proefpersoon heeft gedocumenteerde bilaterale afbinding van de eileiders ondergaan (sterilisatie van de vrouw) plus het gebruik van een barrièremethode (condoom of occlusieve kap [diafragma of cervicale/gewelfkapjes]
  • De vrouwelijke partner van de proefpersoon heeft een gedocumenteerde plaatsing ondergaan van een intra-uterien apparaat of intra-uterien systeem plus het gebruik van een barrièremethode (condoom of occlusieve kap [diafragma of cervicale/gewelfkapjes]

• Vrouwen moeten niet vruchtbaar zijn volgens een van de volgende definities:

  • chirurgisch steriel (door hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie en/of bilaterale salpingectomie) zoals gedocumenteerd door een chirurgisch rapport of door echografie, of
  • postmenopauzaal (spontane amenorroe gedurende ≥ 12 maanden, of spontane amenorroe gedurende 6-12 maanden en follikelstimulerend hormoon (FSH) ≥ 40 IE/ml; beide dienen samen te zijn met het ontbreken van gebruik van orale anticonceptiva gedurende > 12 maanden)
• Toestemming om de onderzoekers toe te staan ​​de medische geschiedenis van de vrijwilliger met hun huisarts te bespreken en een verzoek te ondertekenen om medische informatie over contra-indicaties voor deelname aan het onderzoek vrij te geven
• In staat en bereid (volgens de onderzoeker) om aan alle studievereisten te voldoen voor de duur van het onderzoek
• Overeenkomst om alle onderzoeksprocedures te ondergaan, om alle studiebezoeken bij te wonen en indien nodig te overnachten voor observaties, tot en met het laatste vervolgbezoek
• Bereidheid tot het ondergaan van een CHMI door DVI met PfSPZ Challenge
• Bereikbaar (24/7) via gsm of e-mail gedurende de hele studieperiode
• Overeenkomst om af te zien van bloeddonatie tijdens de studie en na het einde van hun betrokkenheid bij de studie volgens de lokale en nationale toelatingscriteria voor bloedbanken (momenteel 4 jaar in Duitsland)
• Bereidheid om indien nodig een curatief regime van artemether-lumefantrine (Riamet®) of een ander geregistreerd antimalariamiddel te nemen

Uitsluitingscriteria:

• Elke voorgeschiedenis van malaria
• Vrijwilliger heeft meer dan 4 weken gereisd naar of gewoond in een malaria-endemisch gebied gedurende de 12 maanden voorafgaand aan IMP-toediening, of enige tijd doorgebracht in een endemisch gebied gedurende de 4 weken voorafgaand aan IMP-toediening
• Plannen om tijdens de studieperiode tot aan het laatste vervolgbezoek naar een endemisch gebied voor malaria te reizen
• Plannen om tijdens de uitdagingsperiode buiten Duitsland te reizen
• Vrijwilliger kan om sociale, geografische of psychologische redenen niet van nabij gevolgd worden
• Eerdere deelname aan een malariavaccin of CHMI-onderzoek
• Eerdere deelname aan een proef met MMV390048
• Deelname aan enig ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel in dat onderzoek (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan IMP-toediening in dit onderzoek, of plannen om deel te nemen aan ander onderzoek naar vaccins/geneesmiddelen tijdens de onderzoeksperiode
• Deelname aan een onderzoeksstudie waarbij bloedmonsters zijn genomen gedurende de 8 weken voorafgaand aan IMP-toediening. (Vrijwilligers bij wie ten minste 4 weken voorafgaand aan IMP-toediening voor het laatst bloed is afgenomen, en bij wie minder dan 450 ml bloed is afgenomen gedurende de 8 weken voorafgaand aan de laatste studiegerelateerde bloedafname, kunnen in aanmerking worden genomen voor een geval door casus door de onderzoeker.)
• Donatie van bloedproducten aan een bloedbank tijdens de 8 weken (volbloed) of 4 weken (plasma en bloedplaatjes) voorafgaand aan IMP-toediening
• Bloedverlies van meer dan 100 ml gedurende de 4 weken voorafgaand aan IMP-toediening
• Mannelijke vrijwilligers met een vrouwelijke partner(s) die zwanger is (zijn) of borstvoeding geeft op het moment van toediening van het IMP
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, of vrouwen die borstvoeding geven (zogende vrouwen).
• Positieve tests op HIV, HBV (seropositief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen) of HCV
• Elke bevestigde of vermoede immunosuppressieve of immunodeficiënte toestand, inclusief HIV-infectie, asplenie (bijv. post-splenectomie), terugkerende, ernstige infecties of het gebruik van chronische (meer dan 14 dagen) immunosuppressiva of immuunmodificerende geneesmiddelen binnen de 6 maanden voorafgaand aan IMP-toediening. (Het gebruik van orale antihistaminica, topische steroïden of inhalatiesteroïden in doses lager dan het equivalent van 800 µg budesonide of 750 µg fluticason per dag wordt voor de toepassing van dit criterium niet geclassificeerd als immunosuppressivum of immuunmodificerend middel.)
• Voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening die deelname aan het onderzoek kan beïnvloeden of naleving van het protocol onmogelijk kan maken, inclusief maar niet beperkt tot vroegere of huidige psychosen, stoornissen waarvoor lithium nodig is, een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of geplande zelfmoorden, meer dan één eerdere episode van ernstige depressie, een eerdere enkele episode van ernstige depressie die langer dan 6 maanden duurde of waarvoor behandeling nodig was, of een episode van ernstige depressie gedurende de 5 jaar voorafgaand aan de screening. De Beck Depression Inventory zal worden gebruikt als een objectief instrument voor de beoordeling van depressie bij screening. Naast de hierboven genoemde voorwaarden komen proefpersonen met een score van 20 of meer op de Beck Depression Inventory en/of een respons van 1, 2 of 3 voor item 9 van deze inventaris (gerelateerd aan zelfmoordgedachten) niet in aanmerking voor deelname . Proefpersonen met een Beck-score van 17 tot 19 kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker als ze geen voorgeschiedenis hebben van de psychiatrische aandoeningen die in dit criterium worden genoemd en hun mentale toestand niet wordt beschouwd als een extra risico voor de gezondheid van de vrijwilliger of op de uitvoering van het onderzoek en de interpretatie van de verzamelde gegevens
• Geschiedenis van convulsies of van ernstig hoofdtrauma
• Voorgeschiedenis van frequente hoofdpijn (ofwel ernstig van aard of waarvoor continue dagelijkse behandeling of behandeling gemiddeld meer dan drie keer per week nodig is) en/of migraine
• Een voorgeschiedenis van klinisch significante systemische aandoeningen, waaronder hematologische, nier-, endocriene, gastro-intestinale, hepatische, cardiovasculaire, pulmonale, dermatologische, neurologische, immunologische of andere aandoeningen die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren of de gezondheid van de vrijwilligers in gevaar kunnen brengen
• Geschiedenis van kanker (behalve gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid)
• Geschiedenis van diabetes mellitus
• Geschiedenis van astma
• Vallen in een matige of hogere risicocategorie voor een fatale of niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenis binnen 5 jaar (> 10%) bepaald door niet-invasieve criteria voor cardiaal risico
• Voorgeschiedenis van aritmieën of gedocumenteerd verlengd QTcB- of QTcF-interval (> 450 msec), een eerdere episode van syncope waarvan wordt aangenomen dat deze van cardiale oorsprong is, of een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood
• Positieve familiegeschiedenis van hartaandoeningen bij eerste- en tweedegraads familieleden < 50 jaar
• Recente (in de afgelopen drie jaar) en/of terugkerende voorgeschiedenis van autonome disfunctie (bijv. terugkerende episodes van flauwvallen, hartkloppingen enz.)
• Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden (bijv. cholecystectomie, gastrectomie, darmaandoening), distributie, metabolisme of uitscheiding
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gediagnosticeerde voedsel- of bekende medicijnallergieën (inclusief maar niet beperkt tot allergie voor een van de antimalariamedicijnen die in het onderzoek worden gebruikt), of voorgeschiedenis van anafylaxie of andere ernstige allergische reacties. (Proefpersonen met seizoensgebonden allergieën die onbehandeld en asymptomatisch zijn op het moment van toediening, worden niet uitgesloten.)
• Geschiedenis van psoriasis of porfyrie
• Sikkelcelanemie of andere rode bloedcelaandoeningen
• G6PD-deficiëntie
• Symptomen, lichamelijke tekenen en laboratoriumwaarden die wijzen op systemische stoornissen, waaronder hematologische, nier-, endocriene, gastro-intestinale, hepatische, cardiovasculaire, pulmonale, dermatologische, neurologische, immunologische of andere aandoeningen die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren of de gezondheid van de patiënt in gevaar kunnen brengen vrijwilligers

• Vitale functies in rust (gemeten na 5 minuten in rugligging) bij screening, opname in de CCT of baseline voorafgaand aan IMP-toediening als volgt:

  • Tympanische lichaamstemperatuur ≥ 38,0 °C
  • SBD ≤ 90 of ≥ 140 mmHg
  • DBP ≤ 50 of ≥ 90 mmHg
  • Pulsfrequentie ≤ 40 of ≥ 100 bpm De meting van de vitale functies kan één keer worden herhaald om dit criterium te beoordelen als de onderzoeker van mening is dat de waarden van de oorspronkelijke meting onjuist waren
• Symptomatische orthostatische hypotensie bij screening, ongeacht de verlaging van de bloeddruk, of asymptomatische orthostatische hypotensie gedefinieerd als een verlaging van de systolische bloeddruk ≥ 20 mmHg 2 minuten na het veranderen van een liggende naar een staande houding

• Klinisch significante afwijkingen in het elektrocardiogram bij screening, opname in de CCT of baseline voorafgaand aan IMP-toediening, als volgt:

  • PR-interval >210 msec
  • QRS-complex >120 msec
  • QTcB- of QTcF-interval >450 msec
  • pathologische Q-golf
  • significante veranderingen in de ST-T-golf
  • linker- of rechterventrikelhypertrofie
  • niet-sinusritme behalve geïsoleerde premature atriale contracties
  • onvolledig linkerbundeltakblok, of volledig of intermitterend rechter- of linkerbundeltakblok
  • tweede- of derdegraads A-V-hartblok De ECG-uitlezing kan eenmaal worden herhaald bij het beoordelen van dit criterium als de onderzoeker van mening is dat de waarden van de oorspronkelijke uitlezing onjuist waren.
• Resultaten van hematologie, klinische chemie, coagulatie of urineonderzoek bij screening of bij opname in de CCT voorafgaand aan IMP-toediening die buiten de door de sponsor goedgekeurde klinisch aanvaardbare laboratoriumbereiken liggen die voorafgaand aan de start van het onderzoek zijn gedocumenteerd of die als klinisch relevant worden beschouwd
• Contra-indicaties voor het gebruik van chloroquinefosfaat, atovaquon-proguanil, artemether of lumefantrine
• Gebruik van voorgeschreven medicijnen, kruidensupplementen (bijv. sint-janskruid), of vrij verkrijgbare medicatie binnen 7 dagen of vijf halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan IMP-toediening, of een verwachte behoefte aan het gebruik hiervan in de loop van het onderzoek. (Indien nodig kan het incidentele gebruik van NSAID's, vitamines en lokale behandelingen acceptabel zijn na goedkeuring door de studiesponsor en zal worden gedocumenteerd in het casusrapportformulier [CRF]. Het gebruik van voedingssupplementen gedurende deze periode waarvan niet wordt aangenomen dat ze de veiligheid van proefpersonen of de algehele resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden, kan per geval worden toegestaan ​​na goedkeuring door de sponsor in overleg met de onderzoeker. )
• Gebruik van systemische antibiotica met bekende antimalaria-activiteit binnen 30 dagen na IMP-toediening (bijv. trimethoprim-sulfamethoxazol, doxycycline, tetracycline, clindamycine, erytromycine, fluorchinolonen of azitromycine) of een verwachte behoefte aan het gebruik hiervan tijdens de onderzoeksperiode
• Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze interageren met chloroquine, atovaquone-proguanil (Malarone®) of artemether-lumefatrine (Riamet®) zoals cimetidine, metoclopramide of antacida, of een verwachte behoefte aan het gebruik hiervan op enig moment tijdens de onderzoeksperiode
• Inname van maanzaad binnen 24 uur voorafgaand aan de screening of pre-dosis urine drugsscreening
• Inname van pompelmoes of pompelmoessap binnen 5 dagen na IMP-toediening, of onwil om vanaf 5 dagen voorafgaand aan IMP-toediening af te zien van de consumptie van deze producten tot aan de afname van het uiteindelijke PK-bloedmonster
• Gebruik van immunoglobulinen of bloedproducten binnen 3 maanden voorafgaand aan IMP-toediening
• Vermoedelijke of bekende geschiedenis van, of huidig ​​alcoholmisbruik, of zware inname gedefinieerd als meer dan 28 g (mannen) of 18 g (vrouwen) per dag of een koolhydraatdeficiënt transferrinegehalte ≥ 2,5%
• Huidige gewenning aan drugs, of vermoed of bekend intraveneus drugsmisbruik in de 5 jaar voorafgaand aan de inschrijving
• Huidig ​​roken van meer dan 10 sigaretten of equivalent per dag en/of niet bereid om te stoppen met roken tijdens de opnameperiode
• Plan een grote operatie tussen inschrijving en voltooiing van de follow-up van de studie
• Personeel (bijv. onderzoeker, subonderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, studiecoördinator of iemand vermeld in het delegatielogboek) die rechtstreeks betrokken is bij de uitvoering van het onderzoek
• De proefpersoon is opgenomen in een instelling krachtens een bevel van de gerechtelijke of administratieve autoriteiten