Atividade quimioprotetora de MMV390048 no modelo de desafio PfSPZ

Critério de inclusão:

• Preenchimento de consentimento informado por escrito para participação no estudo pelo voluntário
• Capaz e disposto a responder corretamente a todas as perguntas do questionário de consentimento informado, demonstrando compreensão das informações do estudo e dos procedimentos associados ao estudo
• Homens ou WONCBP com idade ≥ 18 e ≤ 45 na triagem
• Boa saúde com base na ausência de histórico médico significativo e achados clinicamente significativos no exame físico e investigações especiais na triagem e antes da administração do IMP
• Índice de massa corporal >18 e <30 [kg/m2]
• Teste respiratório negativo para álcool e teste de triagem de drogas na urina na triagem (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides, cocaína, metadona, opiáceos) e na admissão antes da administração de IMP

• Voluntários masculinos sexualmente ativos com parceiras femininas devem concordar em usar uma forma de contracepção altamente eficaz e clinicamente aceitável desde o dia da administração do IMP até 120 dias depois (cobrindo um ciclo espermático completo de 90 dias, começando após 5 x t½ da droga). Voluntários do sexo masculino abstinentes ou voluntários do sexo masculino com parceiros do mesmo sexo devem concordar em usar os métodos contraceptivos mencionados acima se iniciarem relações heterossexuais durante o estudo e continuar esses métodos até 120 dias após a administração do IMP. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem o seguinte:

  • Preservativo e capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada)
  • Esterilização cirúrgica (vasectomia com documentação de azoospermia) mais a utilização de um método de barreira (preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical/abóbada])
  • A parceira do sujeito usa contracepção conhecida por inibir a ovulação (preparação oral combinada de estrogênio/progesterona, progesterona oral ou injetável, implantes subdérmicos ou adesivo anticoncepcional transdérmico) iniciada pelo menos 14 dias antes da administração de IMP ao sujeito masculino mais a utilização de um método de barreira ( preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical/abóbada]
  • A parceira do sujeito foi submetida a laqueadura tubária bilateral documentada (esterilização feminina) mais a utilização de um método de barreira (preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical/abóbada]
  • A parceira do sujeito foi submetida a colocação documentada de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino mais a utilização de um método de barreira (preservativo ou capuz oclusivo [diafragma ou capuz cervical/abóbada]

• As mulheres devem ter potencial para não engravidar de acordo com uma das seguintes definições:

  • cirurgicamente estéril (por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral) conforme documentado por um relatório cirúrgico ou por ultrassom, ou
  • pós-menopausa (amenorreia espontânea por ≥ 12 meses, ou amenorreia espontânea por 6-12 meses e hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥ 40 UI/mL; ambos devem estar associados à ausência de uso de anticoncepcional oral por > 12 meses)
• Consentimento para permitir que os investigadores discutam o histórico médico do voluntário com seu clínico geral e assinem um pedido para liberar informações médicas sobre contra-indicações para participação no estudo
• Capaz e disposto (na opinião do investigador) a cumprir todos os requisitos do estudo durante o estudo
• Concordância em passar por todos os procedimentos do estudo, participar de todas as visitas do estudo e pernoitar para observações conforme necessário, até e incluindo a última visita de acompanhamento
• Disposição para se submeter a um CHMI por DVI com PfSPZ Challenge
• Acessível (24 horas por dia, 7 dias por semana) por telefone celular ou correio eletrônico durante todo o período de estudo
• Concordar em abster-se de doar sangue durante o estudo e após o término de seu envolvimento no estudo de acordo com os critérios de elegibilidade do banco de sangue local e nacional (atualmente 4 anos na Alemanha)
• Disposição para tomar um regime curativo de artemeter-lumefantrina (Riamet®) ou outro antimalárico registrado, se necessário

Critério de exclusão:

• Qualquer história de malária
• O voluntário viajou ou viveu em uma área endêmica de malária por mais de 4 semanas durante os 12 meses anteriores à administração do IMP ou passou algum tempo em uma área endêmica durante as 4 semanas anteriores à administração do IMP
• Planeja viajar para uma região endêmica de malária durante o período do estudo até a última visita de acompanhamento
• Planeja viajar para fora da Alemanha durante o período do desafio
• O voluntário não pode ser acompanhado de perto por razões sociais, geográficas ou psicológicas
• Participação anterior em qualquer vacina contra a malária ou estudo CHMI
• Participação anterior em um julgamento com MMV390048
• Participação em qualquer outro estudo clínico dentro de 30 dias ou cinco meias-vidas do composto experimental naquele estudo (o que for mais longo) antes da administração do IMP neste estudo, ou planeja participar de outra pesquisa experimental de vacina/droga durante o período do estudo
• Participação em qualquer estudo de pesquisa envolvendo amostragem de sangue durante as 8 semanas anteriores à administração do IMP. (Voluntários de quem o sangue foi coletado pela última vez pelo menos 4 semanas antes da administração do IMP e de quem menos de 450 ml de sangue foi coletado durante as 8 semanas que antecederam a última coleta de sangue relacionada ao estudo, podem ser considerados em um caso por caso pelo Investigador.)
• Doação de hemoderivados para qualquer banco de sangue durante as 8 semanas (sangue total) ou 4 semanas (plasma e plaquetas) antes da administração do IMP
• Perda de sangue superior a 100 ml durante as 4 semanas anteriores à administração de IMP
• Voluntários do sexo masculino com parceira(s) que estejam grávidas ou amamentando no momento da administração do IMP
• Mulheres com potencial para engravidar ou lactantes (lactantes)
• Testes positivos para HIV, HBV (soropositivo para antígeno de superfície da hepatite B) ou HCV
• Qualquer estado imunossupressor ou imunodeficiente confirmado ou suspeito, incluindo infecção por HIV, asplenia (p. pós-esplenectomia), infecções graves recorrentes ou uso de imunossupressores crônicos (mais de 14 dias) ou drogas imunomodificadoras nos 6 meses anteriores à administração do IMP. (O uso de anti-histamínicos orais, esteroides tópicos ou esteroides inalatórios em doses inferiores ao equivalente a 800 ug de budesonida ou 750 ug de fluticasona diariamente não são classificados como imunossupressores ou imunomodificadores para os fins deste critério.)
• História de condição psiquiátrica grave que pode afetar a participação no estudo ou impedir o cumprimento do protocolo, incluindo, entre outros, psicoses passadas ou presentes, distúrbios que requerem lítio, história de tentativa ou planejamento de suicídio, mais de um episódio anterior de depressão maior, qualquer episódio único anterior de depressão maior durando ou exigindo tratamento por mais de 6 meses, ou qualquer episódio de depressão maior durante os 5 anos anteriores à triagem. O Inventário de Depressão de Beck será utilizado como uma ferramenta objetiva para a avaliação da depressão na triagem. Além das condições listadas acima, indivíduos com pontuação de 20 ou mais no Inventário de Depressão de Beck e/ou resposta de 1, 2 ou 3 para o item 9 deste inventário (relacionado à ideação suicida) não serão elegíveis para participação . Indivíduos com uma pontuação de Beck de 17 a 19 podem ser inscritos a critério do Investigador se não tiverem histórico das condições psiquiátricas mencionadas neste critério e seu estado mental não for considerado um risco adicional à saúde do voluntário ou à execução do estudo e interpretação dos dados recolhidos
• História de convulsões ou de traumatismo craniano grave
• História de dores de cabeça frequentes (de natureza grave ou que requerem tratamento diário contínuo ou tratamento mais de três vezes por semana em média) e/ou enxaquecas
• Histórico de distúrbios sistêmicos clinicamente significativos, incluindo condições hematológicas, renais, endócrinas, gastrointestinais, hepáticas, cardiovasculares, pulmonares, dermatológicas, neurológicas, imunológicas ou outras que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo ou comprometer a saúde dos voluntários
• História de câncer (exceto carcinoma basocelular localizado da pele)
• Histórico de diabetes melito
• História de asma
• Cair na categoria de risco moderado ou superior para um evento cardiovascular fatal ou não fatal dentro de 5 anos (> 10%) determinado por critérios não invasivos de risco cardíaco
• História de arritmias ou intervalo QTcB ou QTcF prolongado documentado (> 450 ms), qualquer episódio anterior de síncope considerado de origem cardíaca ou história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável
• História familiar positiva de doença cardíaca em parentes de primeiro e segundo grau < 50 anos
• História recente (nos últimos três anos) e/ou recorrente de disfunção autonômica (p. episódios recorrentes de desmaio, palpitações, etc.)
• Qualquer condição médica ou cirúrgica que afete a absorção do medicamento (p. colecistectomia, gastrectomia, doença intestinal), distribuição, metabolismo ou excreção
• Histórico ou presença de alergia alimentar ou medicamentosa diagnosticada (incluindo, entre outros, alergia a qualquer um dos medicamentos antimaláricos de resgate a serem usados ​​no estudo), ou histórico de anafilaxia ou outras reações alérgicas graves. (Indivíduos com alergias sazonais não tratados e assintomáticos no momento da dosagem não serão excluídos.)
• História de psoríase ou porfiria
• Anemia falciforme ou outras doenças dos glóbulos vermelhos
• Deficiência de G6PD
• Sintomas, sinais físicos e valores laboratoriais sugestivos de distúrbios sistêmicos, incluindo condições hematológicas, renais, endócrinas, gastrointestinais, hepáticas, cardiovasculares, pulmonares, dermatológicas, neurológicas, imunológicas ou outras que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo ou comprometer a saúde do paciente voluntários

• Sinais vitais em repouso (medidos após 5 minutos na posição supina) na triagem, admissão no CCT ou linha de base antes da administração do IMP como segue:

  • Temperatura corporal timpânica ≥ 38,0 °C
  • PAS ≤ 90 ou ≥ 140 mmHg
  • PAD ≤ 50 ou ≥ 90 mmHg
  • Frequência de pulso ≤ 40 ou ≥ 100 bpm A medição dos sinais vitais pode ser repetida uma vez na avaliação deste critério se o investigador acreditar que os valores da medição original estavam errados
• Hipotensão postural sintomática na triagem, independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica ≥20 mmHg 2 minutos após a mudança da posição supina para a posição ortostática

• Anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma na triagem, admissão no CCT ou linha de base antes da administração do IMP como segue:

  • Intervalo PR >210 mseg
  • Complexo QRS >120 mseg
  • Intervalo QTcB ou QTcF >450 ms
  • onda Q patológica
  • alterações significativas da onda ST-T
  • hipertrofia ventricular esquerda ou direita
  • ritmo não sinusal, exceto contrações atriais prematuras isoladas
  • bloqueio incompleto do ramo esquerdo ou bloqueio completo ou intermitente do ramo direito ou esquerdo
  • bloqueio cardíaco A-V de segundo ou terceiro grau A leitura do ECG pode ser repetida uma vez na avaliação deste critério se o investigador acreditar que os valores da leitura original estavam errados.
• Resultados de hematologia, química clínica, coagulação ou exame de urina na triagem ou na admissão ao CCT antes da administração do IMP que estão fora dos intervalos laboratoriais clinicamente aceitáveis ​​aprovados pelo Patrocinador documentados antes do início do estudo ou são considerados clinicamente relevantes
• Contraindicações ao uso de fosfato de cloroquina, atovaquona-proguanil, arteméter ou lumefantrina
• Uso de quaisquer medicamentos prescritos, suplementos de ervas (por exemplo, St John's Wort), ou medicação de venda livre dentro de 7 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração do IMP, ou um requisito antecipado para o uso destes durante o curso do estudo. (Se necessário, o uso incidental de AINEs, vitaminas e tratamentos tópicos pode ser aceitável após a aprovação do patrocinador do estudo e será documentado no formulário de relato de caso [CRF]. O uso de suplementos nutricionais durante esse período que não tenham potencial para afetar a segurança do sujeito nem os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso, após aprovação do Patrocinador em consulta com o Investigador. )
• Uso de antibióticos sistêmicos com atividade antimalárica conhecida dentro de 30 dias após a administração de IMP (por exemplo, trimetoprim-sulfametoxazol, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina, eritromicina, fluoroquinolonas ou azitromicina) ou um requisito antecipado para o uso destes durante o período do estudo
• Uso de medicamentos conhecidos por interagir com cloroquina, atovaquona-proguanil (Malarone®) ou artemeter-lumefatrina (Riamet®), como cimetidina, metoclopramida ou antiácidos, ou um requisito antecipado para o uso destes em qualquer momento durante o período do estudo
• Ingestão de qualquer semente de papoula dentro de 24 horas antes da triagem ou triagem pré-dosagem de drogas na urina
• Ingestão de toranja ou suco de toranja dentro de 5 dias após a administração de IMP, ou falta de vontade de se abster do consumo desses produtos de 5 dias antes da administração de IMP até a coleta da amostra de sangue PK final
• Uso de imunoglobulinas ou hemoderivados nos 3 meses anteriores à administração de IMP
• História suspeita ou conhecida de, ou abuso atual de álcool, ou ingestão pesada definida como superior a 28 g (homens) ou 18 g (mulheres) por dia ou um nível de transferrina deficiente em carboidratos ≥ 2,5%
• Habituação atual a drogas ou abuso conhecido ou suspeito de drogas intravenosas nos 5 anos anteriores à inscrição
• Tabagismo atual de mais de 10 cigarros ou equivalente por dia e/ou indisposição para abster-se de fumar durante o período de internação
• Planejar cirurgia de grande porte entre a inscrição e a conclusão do acompanhamento do estudo
• Pessoal (por ex. investigador, subinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou qualquer pessoa mencionada no registro da delegação) diretamente envolvido na condução do estudo
• O sujeito foi internado em uma instituição em virtude de uma ordem emitida pelas autoridades judiciais ou administrativas