Activité chimioprotectrice de MMV390048 dans le modèle de provocation PfSPZ

Critère d'intégration:

• Achèvement du consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude par le volontaire
• Capable et désireux de répondre correctement à toutes les questions du quiz sur le consentement éclairé, démontrant une compréhension des informations de l'étude et des procédures associées à l'étude
• Hommes ou WONCBP âgés de ≥ 18 ans et ≤ 45 ans au moment du dépistage
• Bonne santé basée sur l'absence d'antécédents médicaux significatifs et de résultats cliniquement significatifs à l'examen physique et aux investigations spéciales lors du dépistage et avant l'administration de l'IMP
• Indice de masse corporelle > 18 et < 30 [kg/m2]
• Test respiratoire à l'alcool négatif et test de dépistage de drogues dans l'urine lors du dépistage (amphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cannabinoïdes, cocaïne, méthadone, opiacés) et à l'admission avant l'administration de l'IMP

• Les volontaires masculins sexuellement actifs avec des partenaires féminines doivent accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace et médicalement acceptable à partir du jour de l'administration de l'IMP jusqu'à 120 jours après (couvrant un cycle complet de sperme de 90 jours commençant après 5 x t½ du médicament). Les volontaires masculins abstinents ou les volontaires masculins avec des partenaires de même sexe doivent accepter d'utiliser les méthodes contraceptives mentionnées ci-dessus s'ils commencent des relations hétérosexuelles pendant l'étude, et de continuer ces méthodes jusqu'à 120 jours après l'administration de l'IMP. Les méthodes de contraception acceptables comprennent les suivantes :

  • Préservatif et cape occlusive (diaphragme ou capes cervicales/de voûte)
  • Stérilisation chirurgicale (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) plus utilisation d'une méthode de barrière (préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou capes cervicales/de voûte])
  • La partenaire féminine du sujet utilise une contraception connue pour inhiber l'ovulation (préparation orale combinée d'œstrogène/progestérone, progestérone orale ou injectable, implants sous-cutanés ou patch contraceptif transdermique) commencée au moins 14 jours avant l'administration de l'IMP au sujet masculin plus l'utilisation d'une méthode de barrière ( préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou cape cervicale]
  • La partenaire féminine du sujet a subi une ligature des trompes bilatérale documentée (stérilisation féminine) plus l'utilisation d'une méthode de barrière (préservatif ou cape occlusive [diaphragme ou capes cervicales/de voûte]
  • La partenaire féminine du sujet a subi la mise en place documentée d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin ainsi que l'utilisation d'une méthode de barrière (préservatif ou cap occlusif [diaphragme ou caps cervicaux / voûte]

• Les femmes doivent être en âge de procréer selon l'une des définitions suivantes :

  • chirurgicalement stérile (par hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale et/ou salpingectomie bilatérale) comme documenté par un rapport chirurgical ou par échographie, ou
  • post-ménopausique (aménorrhée spontanée pendant ≥ 12 mois, ou aménorrhée spontanée pendant 6-12 mois et hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI/mL ; l'un ou l'autre doit être associé à l'absence d'utilisation de contraceptifs oraux pendant > 12 mois)
• Consentement pour permettre aux investigateurs de discuter des antécédents médicaux du volontaire avec leur médecin généraliste et de signer une demande de divulgation d'informations médicales concernant les contre-indications à la participation à l'étude
• Capable et disposé (de l'avis de l'investigateur) à se conformer à toutes les exigences de l'étude pendant la durée de l'étude
• Accord de se soumettre à toutes les procédures d'étude, d'assister à toutes les visites d'étude et de passer la nuit pour des observations au besoin, jusqu'à et y compris la dernière visite de suivi
• Volonté de subir un CHMI par DVI avec PfSPZ Challenge
• Joignable (24h/24 et 7j/7) par téléphone mobile ou par courrier électronique pendant toute la durée des études
• Accord de s'abstenir de don de sang au cours de l'étude et après la fin de leur implication dans l'étude selon les critères d'éligibilité locaux et nationaux à la banque de sang (actuellement 4 ans en Allemagne)
• Volonté de suivre un régime curatif d'artéméther-luméfantrine (Riamet®) ou d'un autre antipaludéen enregistré si nécessaire

Critère d'exclusion:

• Tout antécédent de paludisme
• Le volontaire a voyagé ou vécu dans une zone d'endémie palustre pendant plus de 4 semaines au cours des 12 mois précédant l'administration de l'IMP, ou a passé du temps dans une zone d'endémie au cours des 4 semaines précédant l'administration de l'IMP
• Prévoit de voyager dans une région d'endémie palustre pendant la période d'étude jusqu'à la dernière visite de suivi
• Prévoit de voyager en dehors de l'Allemagne pendant la période du défi
• Le volontaire ne peut être suivi de près pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques
• Participation antérieure à un vaccin antipaludique ou à une étude CHMI
• Participation antérieure à un essai avec MMV390048
• Participation à toute autre étude clinique dans les 30 jours ou cinq demi-vies du composé expérimental dans cette étude (selon la plus longue) avant l'administration de l'IMP dans cette étude, ou prévoit de participer à d'autres recherches expérimentales sur un vaccin/médicament pendant la période d'étude
• Participation à toute étude de recherche impliquant un prélèvement sanguin au cours des 8 semaines précédant l'administration de l'IMP. (Les volontaires dont le sang a été prélevé pour la dernière fois au moins 4 semaines avant l'administration de l'IMP, et dont moins de 450 ml de sang ont été prélevés au cours des 8 semaines précédant le dernier prélèvement sanguin lié à l'étude, peuvent être considérés sur un cas par au cas par cas par l'enquêteur.)
• Don de produits sanguins à n'importe quelle banque de sang pendant les 8 semaines (sang total) ou 4 semaines (plasma et plaquettes) précédant l'administration de l'IMP
• Perte de sang de plus de 100 ml au cours des 4 semaines précédant l'administration de l'IMP
• Volontaires masculins ayant une/des partenaire(s) féminine(s) enceinte(s) ou allaitante(s) au moment de l'administration de l'IMP
• Femmes en âge de procréer ou femmes qui allaitent (allaitantes)
• Tests positifs pour le VIH, le VHB (séropositif pour l'antigène de surface de l'hépatite B) ou le VHC
• Tout état immunosuppresseur ou immunodéficitaire confirmé ou suspecté, y compris l'infection par le VIH, l'asplénie (par ex. post-splénectomie), infections sévères récurrentes ou utilisation chronique (plus de 14 jours) d'immunosuppresseurs ou de médicaments immunosuppresseurs dans les 6 mois précédant l'administration de l'IMP. (L'utilisation d'antihistaminiques oraux, de stéroïdes topiques ou de stéroïdes inhalés à des doses inférieures à l'équivalent de 800 ug de budésonide ou de 750 ug de fluticasone par jour n'est pas classée comme immunosuppresseur ou immunomodulateur aux fins de ce critère.)
• Antécédents de troubles psychiatriques graves pouvant affecter la participation à l'étude ou empêcher le respect du protocole, y compris, mais sans s'y limiter, les psychoses passées ou présentes, les troubles nécessitant du lithium, des antécédents de tentative de suicide ou de suicide planifié, plus d'un épisode antérieur de dépression majeure, tout épisode unique antérieur de dépression majeure ayant duré ou nécessitant un traitement pendant plus de 6 mois, ou tout épisode de dépression majeure au cours des 5 années précédant le dépistage. Le Beck Depression Inventory sera utilisé comme un outil objectif pour l'évaluation de la dépression lors du dépistage. En plus des conditions énumérées ci-dessus, les sujets ayant un score de 20 ou plus sur l'inventaire de dépression de Beck et/ou une réponse de 1, 2 ou 3 pour l'item 9 de cet inventaire (lié aux idées suicidaires) ne seront pas éligibles pour participer . Les sujets avec un score de Beck de 17 à 19 peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur s'ils n'ont pas d'antécédents des troubles psychiatriques mentionnés dans ce critère et que leur état mental n'est pas considéré comme présentant un risque supplémentaire pour la santé du volontaire ou à la réalisation de l'étude et à l'interprétation des données recueillies
• Antécédents de convulsions ou de traumatisme crânien sévère
• Antécédents de maux de tête fréquents (de nature sévère ou nécessitant un traitement quotidien continu ou un traitement plus de trois fois par semaine en moyenne) et/ou des migraines
• Antécédents de troubles systémiques cliniquement significatifs, notamment hématologiques, rénaux, endocriniens, gastro-intestinaux, hépatiques, cardiovasculaires, pulmonaires, dermatologiques, neurologiques, immunologiques ou autres qui pourraient interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ou compromettre la santé des volontaires
• Antécédents de cancer (sauf carcinome basocellulaire localisé de la peau)
• Antécédents de diabète sucré
• Antécédents d'asthme
• Tomber dans la catégorie de risque modéré ou supérieur pour un événement cardiovasculaire mortel ou non mortel dans les 5 ans (> 10 %) déterminé par des critères non invasifs de risque cardiaque
• Antécédents d'arythmies ou intervalle QTcB ou QTcF prolongé documenté (> 450 msec), tout épisode antérieur de syncope que l'on pense être d'origine cardiaque, ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée
• Antécédents familiaux positifs de maladie cardiaque chez les parents au premier et au deuxième degré < 50 ans
• Antécédents récents (au cours des trois dernières années) et/ou récurrents de dysfonctionnement autonome (par ex. épisodes récurrents d'évanouissements, palpitations, etc.)
• Toute condition chirurgicale ou médicale pouvant affecter l'absorption du médicament (par ex. cholécystectomie, gastrectomie, maladie intestinale), distribution, métabolisme ou excrétion
• Antécédents ou présence d'allergies alimentaires ou médicamenteuses connues (y compris, mais sans s'y limiter, l'allergie à l'un des médicaments de secours antipaludéens à utiliser dans l'étude), ou antécédents d'anaphylaxie ou d'autres réactions allergiques graves. (Les sujets souffrant d'allergies saisonnières non traitées et asymptomatiques au moment de l'administration ne seront pas exclus.)
• Antécédents de psoriasis ou de porphyrie
• Anémie falciforme ou autres troubles des globules rouges
• Déficit en G6PD
• Symptômes, signes physiques et valeurs de laboratoire suggérant des troubles systémiques, y compris des troubles hématologiques, rénaux, endocriniens, gastro-intestinaux, hépatiques, cardiovasculaires, pulmonaires, dermatologiques, neurologiques, immunologiques ou autres qui pourraient interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ou compromettre la santé du bénévoles

• Signes vitaux au repos (mesurés après 5 minutes en décubitus dorsal) lors du dépistage, de l'admission au CCT ou de la ligne de base avant l'administration de l'IMP comme suit :

  • Température corporelle tympanique ≥ 38,0 °C
  • PAS ≤ 90 ou ≥ 140 mmHg
  • PAD ≤ 50 ou ≥ 90 mmHg
  • Pouls ≤ 40 ou ≥ 100 bpm La mesure des signes vitaux peut être répétée une fois pour évaluer ce critère si l'investigateur estime que les valeurs de la mesure initiale étaient erronées
• Hypotension posturale symptomatique au dépistage, quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension posturale asymptomatique définie comme une diminution de la pression artérielle systolique ≥ 20 mmHg 2 minutes après le passage de la position couchée à la position debout

• Anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme lors du dépistage, de l'admission au CCT ou de la ligne de base avant l'administration de l'IMP comme suit :

  • Intervalle PR >210 msec
  • Complexe QRS > 120 msec
  • Intervalle QTcB ou QTcF > 450 msec
  • onde Q pathologique
  • modifications importantes de l'onde ST-T
  • hypertrophie ventriculaire gauche ou droite
  • rythme non sinusal sauf contractions auriculaires prématurées isolées
  • bloc de branche gauche incomplet ou bloc de branche droit ou gauche complet ou intermittent
  • Bloc cardiaque A-V du deuxième ou du troisième degré La lecture de l'ECG peut être répétée une fois pour évaluer ce critère si l'investigateur pense que les valeurs de la lecture originale étaient erronées.
• Résultats d'hématologie, de chimie clinique, de coagulation ou d'analyse d'urine lors du dépistage ou à l'admission au CCT avant l'administration de l'IMP qui sont en dehors des plages de laboratoire cliniquement acceptables approuvées par le promoteur documentées avant le début de l'étude ou sont considérées comme cliniquement pertinentes
• Contre-indications à l'utilisation du phosphate de chloroquine, de l'atovaquone-proguanil, de l'artéméther ou de la luméfantrine
• L'utilisation de médicaments sur ordonnance, de suppléments à base de plantes (par ex. millepertuis), ou un médicament en vente libre dans les 7 jours ou cinq demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration de l'IMP, ou une exigence anticipée pour l'utilisation de ceux-ci au cours de l'étude. (Si nécessaire, l'utilisation accessoire d'AINS, de vitamines et de traitements topiques peut être acceptable après approbation par le promoteur de l'étude et sera documentée dans le formulaire de rapport de cas [CRF]. L'utilisation de suppléments nutritionnels pendant cette période qui ne sont pas censés avoir le potentiel d'affecter la sécurité des sujets ni les résultats globaux de l'étude, peut être autorisée au cas par cas après approbation par le commanditaire en consultation avec l'investigateur. )
• Utilisation d'antibiotiques systémiques ayant une activité antipaludique connue dans les 30 jours suivant l'administration de l'IMP (par ex. triméthoprime-sulfaméthoxazole, doxycycline, tétracycline, clindamycine, érythromycine, fluoroquinolones ou azithromycine) ou une exigence anticipée pour l'utilisation de ceux-ci pendant la période d'étude
• Utilisation de médicaments connus pour interagir avec la chloroquine, l'atovaquone-proguanil (Malarone®) ou l'artéméther-luméfatrine (Riamet®) tels que la cimétidine, le métoclopramide ou les antiacides, ou une exigence anticipée pour l'utilisation de ceux-ci à tout moment pendant la période d'étude
• Ingestion de graines de pavot dans les 24 heures précédant le dépistage ou le dépistage de drogue dans l'urine avant la dose
• Consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse dans les 5 jours suivant l'administration de l'IMP, ou refus de s'abstenir de la consommation de ces produits à partir de 5 jours avant l'administration de l'IMP jusqu'au prélèvement de l'échantillon de sang PK final
• Utilisation d'immunoglobulines ou de produits sanguins dans les 3 mois précédant l'administration de l'IMP
• Antécédents suspectés ou connus ou abus actuel d'alcool, ou forte consommation définie comme supérieure à 28 g (hommes) ou 18 g (femmes) par jour ou un taux de transferrine déficient en glucides ≥ 2,5 %
• Accoutumance actuelle à la drogue, ou abus de drogues par voie intraveineuse suspecté ou connu au cours des 5 années précédant l'inscription
• Fumeur actuel de plus de 10 cigarettes ou équivalent par jour et/ou refus de s'abstenir de fumer pendant la période d'admission
• Planifier une intervention chirurgicale majeure entre l'inscription et la fin du suivi de l'étude
• personnels (par ex. investigateur, sous-investigateur, assistant de recherche, pharmacien, coordinateur de l'étude ou toute personne mentionnée dans le journal de délégation) directement impliquée dans la conduite de l'étude
• Le sujet a été interné dans une institution en vertu d'une ordonnance rendue soit par les autorités judiciaires, soit par les autorités administratives