Az MMV390048 kemoprotektív aktivitása a PfSPZ kihívásmodellben

Bevételi kritériumok:

• Az önkéntes írásos beleegyezése a tanulmányban való részvételhez
• Képes és hajlandó helyesen válaszolni a tájékoztatáson alapuló beleegyezési kvíz minden kérdésére, bizonyítva a vizsgálati információk és a vizsgálattal kapcsolatos eljárások megértését
• Férfiak vagy WONCBP ≥ 18 és ≤ 45 évesek a szűréskor
• Jó egészségi állapot a jelentős kórelőzmény hiánya, valamint a fizikális vizsgálat és a szűréskor és az IMP beadása előtt végzett speciális vizsgálatok klinikailag jelentős leletei alapján
• Testtömegindex >18 és <30 [kg/m2]
• Negatív alkohol kilégzési teszt és vizelet kábítószer szűrővizsgálat szűréskor (amfetaminok, barbiturátok, benzodiazepinek, kannabinoidok, kokain, metadon, opiátok) és az IMP beadása előtti felvételkor

• A szexuálisan aktív férfi önkénteseknek női partnerekkel meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony, orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módot alkalmaznak az IMP beadásától az azt követő 120 napig (amely a teljes, 90 napos spermiumciklust lefedi, 5 x t½ gyógyszer bevétele után). Az absztinens férfi önkénteseknek vagy az azonos nemű partnerekkel rendelkező férfi önkénteseknek bele kell egyezniük a fent említett fogamzásgátló módszerek használatába, ha a vizsgálat során heteroszexuális kapcsolatba lépnek, és ezeket a módszereket az IMP beadását követő 120 napig folytatni kell. Az elfogadható fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Óvszer és okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka)
  • Sebészeti sterilizálás (vazektómia azoospermia dokumentálásával) plusz védőmódszer alkalmazása (óvszer vagy okkluzív sapka [rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka])
  • Az alany női partnere olyan fogamzásgátlást használ, amelyről ismert, hogy gátolja az ovulációt (kombinált orális ösztrogén/progeszteron készítmény, orális vagy injekciós progeszteron, szubdermális implantátumok vagy transzdermális fogamzásgátló tapasz), amelyet legalább 14 nappal az IMP beadása előtt megkezdtek a férfi alanynak, valamint egy barrier módszert ( óvszer vagy okkluzív sapka [rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka]
  • Az alany női partnere dokumentált kétoldali petevezeték-lekötésen (női sterilizáláson) esett át, valamint gát módszert alkalmaztak (óvszer vagy okkluzív sapka [rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka]
  • Az alany női partnerén méhen belüli eszközt vagy méhen belüli rendszert dokumentáltan helyeztek el, valamint gát módszert alkalmaztak (óvszer vagy okkluzív sapka [rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka]

• A nőknek nem fogamzóképesnek kell lenniük az alábbi meghatározások egyike szerint:

  • műtétileg steril (histerektómiával és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítással és/vagy kétoldali salpingectomiával), amint azt műtéti jegyzőkönyv vagy ultrahang dokumentálja, vagy
  • posztmenopauzális (spontán amenorrhoea ≥ 12 hónapig, vagy spontán amenorrhoea 6-12 hónapig és follikulus-stimuláló hormon (FSH) ≥ 40 NE/mL; mindkét esetben az orális fogamzásgátló használatának több mint 12 hónapig tartó hiányával kell együtt járnia)
• Hozzájárulás ahhoz, hogy a vizsgálók megvitassák az önkéntes kórtörténetét háziorvosukkal, és aláírják a vizsgálatban való részvétel ellenjavallatára vonatkozó orvosi információk kiadására irányuló kérelmet.
• Képes és hajlandó (a vizsgáló véleménye szerint) minden vizsgálati követelménynek megfelelni a vizsgálat időtartama alatt
• Megállapodás, hogy minden tanulmányi eljáráson részt vesznek, minden tanulmányuton részt vesznek, és szükség szerint megfigyelésekre éjszakáznak, az utolsó nyomon követési látogatásig bezárólag
• Hajlandóság a DVI által végzett CHMI-vizsgálatra a PfSPZ Challenge segítségével
• Elérhető (24/7) mobiltelefonon vagy e-mailben a teljes tanulmányi időszak alatt
• Megállapodás a véradástól való tartózkodásra a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálatban való részvételük befejezése után a helyi és országos vérbanki alkalmassági kritériumok szerint (jelenleg 4 év Németországban)
• Hajlandóság szükség esetén artemether-lumefantrin (Riamet®) vagy más regisztrált maláriaellenes gyógykezelésre

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen malária története
• Az önkéntes az IMP beadását megelőző 12 hónap során több mint 4 hétig malária endémiás területre utazott vagy ott élt, vagy az IMP beadását megelőző 4 hét során bármikor endémiás területen töltött
• Azt tervezi, hogy a malária endémiás régiójába utazik a vizsgálati időszak alatt az utolsó követési látogatásig
• Azt tervezi, hogy a kihívás időszakában Németországon kívülre utazik
• Az önkénteseket társadalmi, földrajzi vagy pszichológiai okok miatt nem lehet szorosan követni
• Korábbi részvétel bármely malária vakcina vagy CHMI vizsgálatban
• Korábbi részvétel egy MMV390048-as próbaverzióban
• Részvétel bármely más klinikai vizsgálatban az adott vizsgálatban részt vevő vizsgált vegyület 30 napon belüli vagy öt felezési idejében (amelyik hosszabb) az IMP beadása előtt, vagy más vizsgálati vakcina/gyógyszer kutatásban való részvételt tervez a vizsgálati időszak alatt
• Részvétel minden olyan kutatásban, amely vérmintát vesz az IMP beadását megelőző 8 hét során. (Azok az önkéntesek, akiktől utoljára legalább 4 héttel az IMP beadása előtt vettek vért, és akiktől kevesebb mint 450 ml vért vettek az utolsó, vizsgálattal összefüggő vérvételt megelőző 8 hét során, figyelembe vehetők eset alapján a nyomozó.)
• Vértermék adományozás bármely vérbankba az IMP beadását megelőző 8 hétben (teljes vér) vagy 4 hétben (plazma és vérlemezkék)
• 100 ml-nél nagyobb vérveszteség az IMP beadását megelőző 4 hét során
• Férfi önkéntesek női partnerükkel, akik terhesek vagy szoptatnak az IMP beadásának időpontjában
• Fogamzóképes korú nők vagy szoptató (szoptató) nők
• Pozitív HIV, HBV (szeropozitív a hepatitis B felszíni antigénre) vagy HCV teszt
• Bármilyen igazolt vagy gyanított immunszuppresszív vagy immunhiányos állapot, beleértve a HIV-fertőzést, aspleniát (pl. lépeltávolítás után), visszatérő, súlyos fertőzések, vagy krónikus (14 napnál hosszabb) immunszuppresszáns vagy immunmódosító gyógyszerek alkalmazása az IMP beadását megelőző 6 hónapon belül. (Az orális antihisztaminok, helyi szteroidok vagy inhalációs szteroidok napi 800 µg budezonid vagy 750 µg flutikazon egyenértékűnél kisebb dózisban történő alkalmazása e kritérium szempontjából nem minősül immunszuppresszánsnak vagy immunmodulálónak.)
• Súlyos pszichiátriai állapot a kórtörténetben, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételt vagy kizárhatja a protokollnak való megfelelést, ideértve, de nem kizárólagosan, múltbeli vagy jelenlegi pszichózisokat, lítiumot igénylő rendellenességeket, öngyilkossági kísérletet vagy tervezett öngyilkosságot, egynél több korábbi súlyos depressziós epizódot, bármely korábbi súlyos depressziós epizód, amely 6 hónapnál hosszabb ideig tartott vagy kezelést igényelt, vagy bármilyen súlyos depressziós epizód a szűrést megelőző 5 év során. A Beck-depressziós leltárt objektív eszközként fogják használni a depresszió szűrés során történő értékeléséhez. A fent felsorolt ​​feltételeken túlmenően azok az alanyok, akiknek a Beck-depressziós leltáron legalább 20-as pontszámuk van, és/vagy 1, 2 vagy 3-as választ adtak a leltár 9. pontjára (öngyilkossági gondolatokkal kapcsolatban), nem vehetnek részt. . A 17-től 19-ig terjedő Beck-pontszámmal rendelkező alanyokat a vizsgáló belátása szerint be lehet vonni, ha a kórelőzményükben nem szerepel a jelen kritériumban említett pszichiátriai állapot, és mentális állapotuk nem jelent további kockázatot az önkéntes egészségére. vagy a vizsgálat elvégzésére és az összegyűjtött adatok értelmezésére
• Görcsök vagy súlyos fejsérülés az anamnézisben
• Gyakori fejfájás (akár súlyos természetű, akár folyamatos napi kezelést vagy hetente átlagosan háromszori kezelést igényel) és/vagy migrén
• Klinikailag jelentős szisztémás rendellenességek anamnézisében, beleértve a hematológiai, vese-, endokrin, gyomor-bélrendszeri, máj-, szív- és érrendszeri, tüdő-, bőrgyógyászati, neurológiai, immunológiai vagy egyéb olyan állapotokat, amelyek megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését vagy veszélyeztethetik az önkéntesek egészségét
• A rák anamnézisében (kivéve a bőr lokalizált bazális sejtes karcinómáját)
• Cukorbetegség története
• Az asztma története
• 5 éven belüli halálos kimenetelű vagy nem halálos kimenetelű kardiovaszkuláris esemény mérsékelt vagy magasabb kockázati kategóriájába (> 10%), a kardiális kockázat nem invazív kritériumai alapján
• A kórelőzményben szívritmuszavarok vagy dokumentált elhúzódó QTcB- vagy QTcF-intervallum (>450 msec), bármely korábbi ájulási epizód, amelyet szívből származónak véltek, vagy a családban előfordult hosszú QT-szindróma vagy megmagyarázhatatlan hirtelen halál
• Pozitív szívbetegség a családban 50 év alatti első és másodfokú rokonoknál
• A közelmúltban (az elmúlt három évben) és/vagy visszatérőben előforduló autonóm diszfunkció (pl. visszatérő ájulás, szívdobogás stb.)
• Bármilyen műtéti vagy egészségügyi állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. cholecystectomia, gastrectomia, bélbetegség), eloszlás, metabolizmus vagy kiválasztás
• Diagnosztizált élelmiszer- vagy ismert gyógyszerallergia anamnézisében vagy jelenléte (beleértve, de nem kizárólagosan a vizsgálatban használt maláriaellenes mentőgyógyszerekkel szembeni allergiát), vagy anafilaxiás sokk vagy más súlyos allergiás reakciók. (Azok a szezonális allergiás betegek, akiket nem kezeltek és az adagolás időpontjában tünetmentesek, nem zárhatók ki.)
• Psoriasis vagy porfiria anamnézisében
• Sarlósejtes vérszegénység vagy más vörösvértest-rendellenességek
• G6PD hiány
• Szisztémás rendellenességekre utaló tünetek, fizikai jelek és laboratóriumi értékek, beleértve a hematológiai, vese-, endokrin, gyomor-bélrendszeri, máj-, szív- és érrendszeri, tüdő-, bőrgyógyászati, neurológiai, immunológiai vagy egyéb állapotokat, amelyek megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését vagy veszélyeztethetik a beteg egészségét. önkéntesek

• Az életjelek nyugalmi állapota (5 perc hanyatt fekvés után mérve) a szűréskor, a CCT-be való felvételkor vagy az IMP beadása előtti alapállapotban, az alábbiak szerint:

  • A dobüreg testhőmérséklete ≥ 38,0 °C
  • SBP ≤ 90 vagy ≥ 140 Hgmm
  • DBP ≤ 50 vagy ≥ 90 Hgmm
  • Pulzusszám ≤ 40 vagy ≥ 100 bpm A vitális jelek mérése egyszer megismételhető e kritérium értékelése során, ha a vizsgáló úgy véli, hogy az eredeti mérés értékei hibásak voltak.
• Tünetekkel járó posturalis hipotenzió a szűréskor, függetlenül a vérnyomás csökkenésétől, vagy tünetmentes poszturális hipotenzió, amely a szisztolés vérnyomás ≥20 Hgmm-es csökkenéseként definiálható 2 perccel a fekvő helyzetből álló helyzetbe váltás után

• Klinikailag jelentős eltérések az elektrokardiogramban a szűréskor, a CCT-be történő felvételkor vagy az IMP beadása előtti kiindulási állapotban, az alábbiak szerint:

  • PR-intervallum >210 msec
  • QRS-komplex > 120 msec
  • QTcB- vagy QTcF-intervallum >450 msec
  • patológiás Q hullám
  • jelentős ST-T hullámváltozások
  • bal vagy jobb kamrai hipertrófia
  • nem sinus ritmus, kivéve az elszigetelt korai pitvari összehúzódásokat
  • hiányos bal oldali köteg elágazás, vagy teljes vagy időszakos jobb vagy bal köteg elágazás
  • Második vagy harmadfokú A-V szívblokk Az EKG-leolvasás egyszer megismételhető e kritérium értékelése során, ha a vizsgáló úgy véli, hogy az eredeti leolvasási értékek hibásak voltak.
• Hematológiai, klinikai kémiai, véralvadási vagy vizeletvizsgálati eredmények a szűréskor vagy az IMP beadása előtti CCT-be való felvételkor, amelyek kívül esnek a szponzor által jóváhagyott klinikailag elfogadható laboratóriumi tartományokon, amelyeket a vizsgálat megkezdése előtt dokumentáltak, vagy klinikailag relevánsnak tekinthetők
• Ellenjavallatok a klorokin-foszfát, atovakvon-proguanil, artemether vagy lumefantrin használatához
• Bármilyen vényköteles gyógyszer, gyógynövény-kiegészítő használata (pl. orbáncfű), vagy vény nélkül kapható gyógyszer az IMP beadását megelőző 7 napon vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb), vagy ezek alkalmazásának várható követelménye a vizsgálat során. (Szükség esetén a nem szteroid gyulladáscsökkentők, vitaminok és helyi kezelések véletlenszerű alkalmazása elfogadható lehet a vizsgálat szponzorának jóváhagyása után, és ezt az esetjelentési űrlapon [CRF] dokumentálni kell. Ez idő alatt olyan táplálék-kiegészítők használata, amelyekről úgy gondolják, hogy nem befolyásolhatják az alany biztonságát vagy a vizsgálat általános eredményeit, eseti alapon engedélyezhető, miután a Szponzor jóváhagyta a vizsgálóval konzultálva. )
• Ismert maláriaellenes hatású szisztémás antibiotikumok alkalmazása az IMP beadását követő 30 napon belül (pl. trimetoprim-szulfametoxazol, doxiciklin, tetraciklin, klindamicin, eritromicin, fluorokinolonok vagy azitromicin) vagy ezek alkalmazásának várható követelménye a vizsgálati időszakban
• Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek klorokinnal, atovaquon-proguanillal (Malarone®) vagy artemether-lumefatrinnel (Riamet®), például cimetidinnel, metoklopramiddal vagy antacidokkal, vagy ezek alkalmazásának várható követelménye a vizsgálati időszak bármely pontján
• Bármilyen mák lenyelése a szűrést vagy az adagolás előtti vizelet gyógyszerszűrést megelőző 24 órán belül
• Grapefruit vagy grapefruitlé fogyasztása az IMP beadását követő 5 napon belül, vagy nem hajlandó tartózkodni ezen termékek fogyasztásától az IMP beadását megelőző 5 napon belül a végső PK vérminta levételéig
• Immunglobulinok vagy vérkészítmények használata az IMP beadását megelőző 3 hónapon belül
• Feltételezett vagy ismert kórtörténetében vagy jelenlegi alkoholfogyasztása, vagy nagy mennyiségben fogyasztott napi mennyiség 28 g-nál (férfiaknál) vagy 18 g-nál (nőknél), vagy szénhidráthiányos transzferrin szintje ≥ 2,5%
• Jelenlegi kábítószer-szokás, vagy feltételezett vagy ismert intravénás kábítószerrel való visszaélés a beiratkozást megelőző 5 évben
• Jelenleg napi 10-nél több cigarettát vagy ennek megfelelőt szív, és/vagy nem hajlandó tartózkodni a dohányzástól a felvételi időszak alatt
• Tervezze meg a nagyobb műtétet a beiratkozás és a vizsgálati követés befejezése között
• Személyzet (pl. vizsgáló, alkutató, kutatási asszisztens, gyógyszerész, vizsgálati koordinátor vagy a delegálási naplóban említett bárki), aki közvetlenül részt vesz a vizsgálat lefolytatásában
• Az alanyt bírósági vagy közigazgatási hatóság által kibocsátott végzéssel egy intézményhez kötelezték