MMV390048 递增口服剂量的安全性、耐受性和药代动力学特征，A 部分

纳入标准：

1. 完成书面知情同意程序。
2. 男性或 WNCBP 年龄在 18 至 55 岁之间，根据既往病史、体格检查、生命体征、心电图和筛查时的实验室检查确定身体健康。

3. 如果男性受试者的伴侣可能从第一次服用研究药物到服用研究药物产品后 130 (90+40) 天怀孕，则男性受试者同意使用可接受的避孕方法。 必须使用以下可接受的避孕方法之一：

   • 避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）
   • 手术绝育（输精管结扎术并记录无精子症）和屏障方法（避孕套或闭塞帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]。
   • 受试者的女性伴侣使用口服避孕药（雌激素/黄体酮联合药丸）、可注射黄体酮或皮下植入物和屏障方法（避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]。
   • 受试者的女性伴侣使用医学处方的局部透皮避孕药贴和屏障方法（避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]。
   • 受试者的女性伴侣接受了有记录的输卵管结扎术（女性绝育）。 此外，屏障方法（避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]。
   • 受试者的女性伴侣已经接受了有记录的宫内节育器或宫内节育系统的放置。 此外，屏障方法（避孕套或封闭帽 [隔膜或宫颈/穹窿帽]。
   • 真正的禁欲：当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如 日历法、排卵法、症状热法、排卵后法）和停药是不可接受的避孕方法。 禁欲受试者必须同意使用上述避孕方法中的一种，如果他们在研究期间开始性关系并且在研究药物最后一剂后长达 100 天。

4. 根据以下定义之一，女性受试者必须具有非生育潜力 (WNCBP)：

   • 自然（自发）绝经后定义为在没有其他医学原因的情况下至少闭经 12 个月，并且筛查卵泡刺激素水平与当地绝经后实验室水平一致。
   • 绝经前至少 6 个月通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术或输卵管切除术进行不可逆手术绝育（根据受试者病史确定）。
5. 筛选时的血液学、临床化学和尿液分析结果在当地实验室参考范围内，或者如果超出范围，则根据研究者的判断没有临床意义。 更具体地说，血清肌酐、肝转氨酶 (AST ALT) 和总胆红素（除非受试者已记录吉尔伯特综合征）不应超过实验室标准上限，血红蛋白必须等于或高于正常范围的下限。
6. 总体重大于 50 公斤且体重指数 (BMI) 在 18 至 32 公斤/平方米（含）范围内。
7. 筛选前 90 天以上不吸烟或戒烟，或根据病史确定每天吸烟不超过 5 支。 必须能够在住院期间戒烟。
8. 愿意并能够遵守所有预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
9. 同意在研究期间和研究访问结束后最多 2 周内与研究地点保持联系，根据需要提供最新的联系信息，并且目前没有计划在研究访问期间离开研究区域研究。

排除标准：

1. 有女性伴侣的男性受试者，女性伴侣在研究药物给药时处于怀孕或哺乳期。
2. 育龄妇女，定义为所有生理上能够怀孕的妇女，包括其职业、生活方式或性取向妨碍与男性伴侣发生性关系的妇女，以及其伴侣已通过输精管结扎术或其他方式绝育的妇女。
3. 具有临床意义的血液、肾脏、内分泌、肺、胃肠道（包括胆囊）、心血管（包括长 QT 综合征或猝死家族史）、肝脏、精神、神经或过敏性疾病（包括药物或食物过敏）的证据或病史、过敏反应或其他严重过敏反应，但不包括给药时未经治疗、无症状、季节性过敏）。
4. 在过去五年内任何器官系统（皮肤局部基底细胞癌除外）的恶性肿瘤病史，无论是否接受过治疗，无论是否有局部复发或转移的证据。
5. 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使受试者不适合进入进入这项研究。
6. 任何可能影响药物吸收的手术或医疗状况（例如 胆囊切除术、胃切除术、肠道疾病等）、分布、代谢或排泄。
7. 先前的脾切除术。
8. 有光敏史。

9. 受试者对以下任何一项呈阳性

   • 抗人类免疫缺陷病毒 1 或 2 抗体（抗 HIV1 或抗 HIV2 抗体）(ELISA)
   • 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)
   • 抗乙肝核心抗体（anti-HBcAb）
   • 抗丙型肝炎抗体（抗-HCV）

10. 筛选、给药前（A 部分）或接种前（B 部分）的静息生命体征（仰卧位 5 分钟后测量）超出以下研究特定的正常范围：

    • 鼓室温度 < 38.0 °C
    • 90 < 收缩压 < 140 毫米汞柱
    • 50 < 舒张压 < 90 毫米汞柱
    • 40 < 脉率 < 100 bpm
11. 筛选时有症状的体位性低血压，无论血压是否下降，或无症状的体位性低血压定义为从仰卧位变为站立位后 2 分钟收缩压下降≥20 mmHg。

12. 在筛选、给药前（A 和 B 部分）或接种前（B 部分）时有临床显着 ECG 异常的病史，或以下任何 ECG 异常：

    • PR >210 毫秒
    • QRS 波 >120 毫秒
    • QTcF >450 毫秒
    • 二度或三度房室传导阻滞
    • 不完全性、完全性或间歇性束支传导阻滞
    • T波形态异常
    • 左心室肥厚伴复极化异常
    • 右心室肥大。
13. 存在急性传染病或发烧（即 在研究药物首次给药（A 部分）或接种给药（B 部分）前五天内，鼓室温度≥38.5 ºC）。
14. 在研究药物首次给药（A 部分）或接种给药（B 部分）之前的 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过处方药或非处方药、草药和膳食补充剂。 [作为例外，扑热息痛的剂量最高可达 1 克/天（A 部分）或 2 克/天（B 部分），或布洛芬最高可达 1.2 克/天（B 部分）。 经申办方批准后，可根据具体情况允许有限使用其他不被认为会影响受试者安全或研究总体结果的非处方药。]
15. 在第一次研究药物（A 部分）或接种给药（B 部分）之前 28 天内接受过任何疫苗接种。
16. 筛选、给药前（A 部分）或接种前（B 部分）时的尿液药物筛查对第 9.2.4 节中列出的任何药物呈阳性，除非有医学研究者可接受的解释（例如，受试者事先声明他们消费了含有检测到药物的处方药或非处方药）和/或受试者在病理实验室重新测试时尿液药物筛查呈阴性。
17. 在筛查血液测试之前的 24 小时内摄入任何罂粟种子。
18. 在筛选、给药前（A 部分）或接种前（B 部分）时酒精呼气测试呈阳性。
19. 男性经常饮酒超过每周摄入量超过 21 个单位，女性超过 14 个单位（一个单位相当于 8-10 克乙醇、285 毫升啤酒或贮藏啤酒、一杯 [125 毫升]葡萄酒或 25 毫升烈酒）筛选后 6 个月内。
20. 药物成瘾史，或任何先前静脉内使用非法物质。
21. 在研究药物首次给药前的 12 周或五个半衰期（以较长者为准）内参与任何研究性产品研究。
22. 摄入葡萄柚、葡萄柚汁或与葡萄柚有关的柑橘类水果（例如 研究药物首次给药前 28 天内服用塞维利亚橙子、柚子）。
23. 过量饮用含黄嘌呤碱的饮料（例如每天摄入超过 400 毫克咖啡因，相当于大约 4 杯咖啡）。
24. 孕妇或哺乳期妇女。
25. 在 IMP 给药（A 部分）或接种之前的 8 周内，参与任何涉及采血（超过 450 毫升/单位血液）或向澳大利亚红十字会血液服务中心 (ARCBS) 或其他血库献血的研究（B 部分）。
26. 筛选前 1 个月内献血（不包括血浆献血）任何体积。
27. 静脉注射免疫球蛋白或输血的医疗要求。
28. 外周静脉通路不良的受试者。
29. 受试者不愿意或不能遵守本协议中描述的限制。
30. 根据研究者的判断，任何受试者在研究期间可能不顺从，或由于语言问题或智力发育不良而无法合作。
31. 作为研究者或任何副研究者、研究助理、药剂师、研究协调员或直接参与进行研究的其他工作人员的任何受试者。
32. 最近（过去三年内）和/或自主神经功能障碍的复发史（例如 反复发作的昏厥、心悸等）。