E6 T 细胞受体 (TCR) T 细胞免疫治疗外阴高级别鳞状上皮内病变

• 纳入标准：

  1. 经临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证实验室的病理报告证实，患者必须患有外阴高级别鳞状上皮内病变 (HSIL)。
  2. 通过 CLIA 认证实验室的聚合酶链反应 (PCR)、核糖核酸 (RNA) 或原位杂交测试，外阴 HSIL 必须是人乳头瘤病毒 (HPV)-16+。

  3. 患者必须具有第 6.3.2 节中定义的可测量病变以及以下一项或多项标准：

     1. 手术控制疾病失败（即 阳性切缘或术后 HSIL 复发）。
     2. 手术会导致患者无法接受的严重畸形的多灶性或广泛性疾病。
     3. 手术可能导致患者无法接受的功能障碍风险的疾病（即 包括部分或完全切除阴蒂、肛门、阴道或尿道）。
  4. 患者可能接受过任何先前的治疗，包括手术切除，但必须有组织学记录的新活检复发和符合上述标准的可测量病变。
  5. 可以为研究目的进行活组织检查的疾病的存在不是纳入标准。
  6. 患者必须具有人类白细胞抗原 (HLA)-A*02:01 等位基因
  7. 年龄大于或等于 18 岁且小于或等于 65 岁。 随着年龄的增长，耐受阿地白介素毒性的能力下降，因此本研究的患者人群将包括 60 岁以下以提高安全性。
  8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态为 0-1。 能够理解并签署知情同意书。
  9. 有生育能力的妇女必须进行阴性妊娠试验。 有生育能力的妇女被定义为所有未绝经或未进行子宫切除术的妇女。 绝经后定义为 55 岁以上且至少 1 年没有月经的女性。
  10. E6 T 细胞受体 (TCR) T 细胞对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的主治医生。
  11. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体血清阴性。 本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 HIV 血清反应阳性的患者可能免疫能力下降，因此对实验性治疗的反应较差。
  12. 乙型肝炎抗原和丙型肝炎抗体血清阴性。 如果丙型肝炎抗体检测呈阳性，则必须通过逆转录 (RT)-PCR 检测患者是否存在抗原，并且丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 呈阴性。
  13. 必须愿意参与基因治疗长期随访协议 (15-C-0141)，根据食品和药物管理局 (FDA) 的要求，该协议将跟踪患者长达 15 年。
  14. 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
• 白细胞大于或等于 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1,000/mcL
• 血小板大于或等于 150,000/mcL
• 血红蛋白大于或等于 10.0 g/dL
• 总胆红素在正常机构范围内，但吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须 < 3.0 mg/dL
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 血清 ALT/AST < 3 倍 ULN
• 肌酐低于基线的 1.5 倍，< 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍

或者

-肌酐清除率小于或等于 60 mL/min/1.73 m(2) 对于肌酐水平高于机构正常值的患者（通过慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程）

排除标准：

1. 正在接受任何其他研究药物的患者
2. 由于母亲接受 E6 TCR 治疗后哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 E6 TCR 治疗，应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
3. 不受控制的并发疾病，包括但不限于任何持续或活动性感染（例如 需要抗感染治疗）、凝血障碍、心血管疾病、呼吸系统疾病、癌症或精神疾病/社交情况（在过去六个月内），这些都会限制对研究要求的遵守。
4. 任何形式的系统性免疫缺陷，包括获得性缺陷，如 HIV 或原发性免疫缺陷，如严重联合免疫缺陷病。 本协议中正在评估的实验性治疗取决于完整的免疫系统。 免疫能力下降的患者可能对治疗反应较差。
5. 如果每天口服 (PO) 大于 5 mg 强的松，则同时进行全身类固醇治疗。 以前服用类固醇的患者必须在治疗前 4 周停用类固醇。
6. 任何有临床意义的心律失常、冠状动脉血运重建、缺血症状或先前记录的左心室射血分数 (LVEF) 小于或等于 45% 的病史。 所有 50 岁以上的患者都需要进行心脏压力测试。 还可以针对任何临床问题进行心脏压力测试。 心脏缺血患者不符合条件。
7. 患有任何活动性浸润性癌症的患者不符合资格。
8. 非 HPV-16+ 或与多种高危 HPV 相关的外阴 HSIL 患者不符合条件。