Immunoterapia con cellule T del recettore delle cellule T E6 (TCR) per lesioni intraepiteliali squamose vulvari di alto grado

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. I pazienti devono avere lesioni intraepiteliali squamose di alto grado (HSIL) vulvari, come confermato dal referto patologico di un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
  2. L'HSIL vulvare deve essere virus del papilloma umano (HPV)-16+ mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), acido ribonucleico (RNA) o test di ibridazione in situ da un laboratorio certificato CLIA.

  3. I pazienti devono avere lesioni misurabili come definito nella sezione 6.3.2 e uno o più dei seguenti criteri:

     1. Fallimento della chirurgia per controllare la malattia (es. margini positivi o recidiva di HSIL dopo intervento chirurgico).
     2. Malattia multifocale o estesa per la quale l'intervento chirurgico provocherebbe una deformità maggiore che non è accettabile per il paziente.
     3. Malattia per la quale l'intervento chirurgico comporterebbe un rischio di compromissione funzionale non accettabile per il paziente (es. coinvolgere l'escissione parziale o completa del clitoride, dell'ano, della vagina o dell'uretra).
  4. I pazienti possono aver ricevuto qualsiasi terapia precedente, inclusa l'escissione chirurgica, ma devono avere una recidiva istologicamente documentata su una nuova biopsia e una lesione misurabile che soddisfi i criteri di cui sopra.
  5. La presenza di malattia che può essere sottoposta a biopsia per scopi di ricerca non è un criterio di inclusione.
  6. I pazienti devono avere l'allele dell'antigene leucocitario umano (HLA)-A*02:01
  7. Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 65 anni. Con l'aumentare dell'età, la capacità di tollerare le tossicità dell'aldesleuchina diminuisce, quindi la popolazione di pazienti per questo studio includerà fino a 60 anni inclusi per aumentare la sicurezza.
  8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1. In grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato.
  9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo. Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne che non sono in post-menopausa o che non hanno subito un intervento di isterectomia. In postmenopausa si intendono le donne di età superiore ai 55 anni che non hanno avuto un ciclo mestruale da almeno 1 anno.
  10. Gli effetti delle cellule T del recettore delle cellule T E6 (TCR) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  11. Sieronegativo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi essere meno sensibili al trattamento sperimentale.
  12. Sieronegativo per l'antigene dell'epatite B e per l'anticorpo dell'epatite C. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, allora il paziente deve essere testato per la presenza dell'antigene mediante trascrizione inversa (RT)-PCR ed essere negativo all'RNA del virus dell'epatite C (HCV).
  13. Deve essere disposto a partecipare al protocollo di follow-up a lungo termine della terapia genica (15-C-0141), che seguirà i pazienti per un massimo di 15 anni secondo i requisiti della Food and Drug Administration (FDA).
  14. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• leucociti maggiore o uguale a 3.000/mcL
• conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.000/mcL
• piastrine maggiore o uguale a 150.000/mcL
• emoglobina maggiore o uguale a 10,0 g/dL
• bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) ALT/AST sierica < 3 volte ULN
• creatinina inferiore a 1,5 volte il basale, < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

O

-clearance della creatinina inferiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m(2) per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale (dall'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI))

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
2. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con E6 TCR, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con E6 TCR. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
3. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, qualsiasi infezione in corso o attiva (ad es. che richiedono una terapia anti-infettiva), disturbi della coagulazione, disturbi cardiovascolari, disturbi respiratori, cancro o malattie psichiatriche/situazioni sociali (negli ultimi sei mesi) che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
4. Qualsiasi forma di immunodeficienza sistemica, inclusa la deficienza acquisita come l'HIV o l'immunodeficienza primaria come la malattia da immunodeficienza combinata grave. Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti che hanno una ridotta competenza immunitaria possono essere meno sensibili al trattamento.
5. Terapia steroidea sistemica concomitante se superiore all'equivalente di 5 mg di prednisone per via orale (PO) al giorno. I pazienti precedentemente trattati con steroidi devono sospendere gli steroidi per quattro settimane prima del trattamento.
6. Qualsiasi storia di aritmia cardiaca clinicamente significativa, rivascolarizzazione coronarica, sintomi ischemici o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) precedentemente documentata inferiore o uguale al 45%. È richiesto uno stress test cardiaco per tutti i pazienti di età superiore a 50 anni. Uno stress test cardiaco può anche essere eseguito per qualsiasi preoccupazione clinica. I pazienti con ischemia cardiaca non sono ammissibili.
7. I pazienti con qualsiasi cancro invasivo attivo non sono ammissibili.
8. I pazienti con HSIL vulvare che non sono HPV-16+ o sono associati a più tipi di HPV ad alto rischio non sono idonei.