Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунотерапия Т-клетками E6 T Cell Receptor (TCR) при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях высокой степени вульвы

1 февраля 2021 г. обновлено: Scott Norberg, D.O., National Cancer Institute (NCI)

Исследование фазы I иммунотерапии с использованием Т-клеток Т-клеточного рецептора Е6 для плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени вульвы

Фон:

Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение вульвы высокой степени (HSIL) вызывается инфицированием вульвы вирусом папилломы человека (ВПЧ). В небольшом проценте случаев HSIL вульвы может превратиться в рак. Риск рака можно снизить путем лечения HSIL. Персонализированное иммунное лечение может избавить организм от инфекции ВПЧ и тем самым вылечить HSIL вульвы. Иммунное лечение в этом исследовании называется терапией Т-клетками. Клетки представляют собой Т-клетки Т-клеточного рецептора Е6 (TCR). Участники также получат альдеслейкин (IL-2), чтобы продлить жизнь клеток.

Цель:

Найти безопасную дозу Т-клеток E6 TCR в сочетании с альдеслейкином для использования у людей с HSIL вульвы.

Право на участие:

Дизайн:

Участников будут проверять:

Физический осмотр

История болезни

Кровь, лабораторные анализы и тесты на беременность

Сердечные тесты

Рентгенограмма грудной клетки

Образец ткани, взятой из вульвы (биопсия).

Участникам будет сделан лейкаферез. Кровь будет удалена иглой в одной руке. Машина удаляет лейкоциты из крови. Остальную кровь возвращают иглой в другую руку. Лейкоциты будут преобразованы в Т-клетки E6 TCR и выращены в лаборатории. Примерно через 3 недели участники будут госпитализированы примерно на 5 дней. Они будут получать клетки через трубку, помещенную в вену. Ил-2 получат точно так же. Участники будут восстанавливаться 1-3 дня в больнице. Они будут находиться под пристальным наблюдением. У них возьмут кровь и лабораторные анализы. Каждые несколько месяцев в течение 5 лет участники будут проходить контрольные визиты с лабораторными анализами и физическим осмотром. Во время некоторых посещений у них также будет лейкаферез, анализы крови или биопсия вульвы.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение вульвы высокой степени (HSIL) представляет собой предраковое эпителиальное поражение, которое часто бывает многоочаговым и/или рецидивирующим.
  • Основным лечением является хирургическое вмешательство, которое может привести к обезображиванию и повреждению уретры, ануса или клитора. Рецидивы после операции являются обычным явлением и в первую очередь лечатся дополнительным хирургическим вмешательством.
  • HSIL вульвы вызывается хронической инфекцией вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16 типа. В этом клиническом испытании инфекция ВПЧ-16 нацелена на однократную инфузию аутологичных Т-клеток, которые были генетически модифицированы для экспрессии Е6-специфического ВПЧ-16.

Т-клеточный рецептор (Т-клетки E6 TCR).

Цель:

-Определить безопасность Т-клеток E6 TCR для лечения HSIL вульвы.

Право на участие:

  • Гистологически подтвержденный диагноз HPV-16+ HSIL вульвы.
  • Экспрессия аллеля человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-A2*02:01.
  • Поддающиеся измерению поражения, которые являются рецидивирующими или не могут быть удалены с приемлемыми косметическими или функциональными результатами.
  • Возраст больше или равен 18 годам и меньше или равен 65 годам.
  • Восточная онкологическая кооперативная группа Оценка эффективности 0 или 1.

Дизайн:

  • Это клиническое исследование фазы I с планом повышения дозы 3+3.
  • Субъекты получат Т-клетки E6 TCR с последующим введением до двух доз альдеслейкина 720 000 МЕ/кг внутривенно (в/в).
  • Никакого режима кондиционирования не будет, альдеслейкин будет ограничен максимум двумя дозами, а дозирование Т-клеток E6 TCR начнется с уровня дозы -1 от ранее определенной безопасной дозы.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

1

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 65 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Женский

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

    1. Пациенты должны иметь плоскоклеточные интраэпителиальные поражения вульвы высокой степени (HSIL), что подтверждается отчетом о патологии из лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к клиническим лабораторным исследованиям (CLIA).
    2. Вульварный HSIL должен быть вирусом папилломы человека (ВПЧ)-16+, полученным с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), рибонуклеиновой кислоты (РНК) или теста гибридизации in situ в лаборатории, сертифицированной CLIA.

    3. Пациенты должны иметь поддающееся измерению поражение (я), как определено в разделе 6.3.2, и один или несколько из следующих критериев:

      1. Неспособность хирургии контролировать болезнь (т.е. положительный край или рецидив HSIL после операции).
      2. Многоочаговое или обширное заболевание, при котором хирургическое вмешательство может привести к серьезной деформации, неприемлемой для пациента.
      3. Заболевание, хирургическое вмешательство по поводу которого связано с риском функционального нарушения, неприемлемого для пациента (т. частичное или полное иссечение клитора, ануса, влагалища или уретры).
    4. Пациенты могут получать любую предыдущую терапию, включая хирургическое иссечение, но должны иметь гистологически подтвержденный рецидив при новой биопсии и измеримое поражение, соответствующее вышеуказанным критериям.
    5. Наличие заболевания, которое может быть подвергнуто биопсии в исследовательских целях, не является критерием включения.
    6. Пациенты должны иметь аллель человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-A*02:01.
    7. Возраст больше или равен 18 годам и меньше или равен 65 годам. По мере увеличения возраста способность переносить токсичность альдеслейкина снижается, поэтому для повышения безопасности популяция пациентов для этого исследования будет включать людей в возрасте до 60 лет включительно.
    8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1. Способен понять и подписать документ об информированном согласии.
    9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность. Женщины детородного возраста определяются как все женщины, не находящиеся в постменопаузе или не перенесшие гистерэктомию. Постменопауза будет определяться как женщина старше 55 лет, у которой не было менструального цикла в течение как минимум 1 года.
    10. Влияние Т-клеток Т-клеточного рецептора Е6 (TCR) на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
    11. Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от неповрежденной иммунной системы. Пациенты с серопозитивным ВИЧ могут иметь сниженную иммунную компетентность и, следовательно, быть менее чувствительными к экспериментальному лечению.
    12. Серонегативен на антиген гепатита В и антитела гепатита С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен пройти тестирование на наличие антигена с помощью обратной транскрипции (ОТ)-ПЦР и быть отрицательным на РНК вируса гепатита С (ВГС).
    13. Должен быть готов участвовать в Протоколе долгосрочного наблюдения за генной терапией (15-C-0141), который будет сопровождать пациентов до 15 лет в соответствии с требованиями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
    14. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
  • лейкоциты больше или равны 3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мкл
  • тромбоциты больше или равны 150 000/мкл
  • гемоглобин больше или равен 10,0 г/дл
  • общий билирубин в пределах нормы учреждения, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) сывороточная АЛТ/АСТ < 3 раз выше ВГН
  • креатинин менее чем в 1,5 раза превышает исходный уровень, <1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)

ИЛИ

-клиренс креатинина меньше или равен 60 мл/мин/1,73 m(2) для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения (по уравнению Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI))

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  1. Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
  2. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери E6 TCR, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится E6 TCR. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
  3. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, любую текущую или активную инфекцию (например, требующие противоинфекционной терапии), нарушения свертывания крови, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, рак или психические заболевания/социальные ситуации (в течение последних шести месяцев), которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  4. Любая форма системного иммунодефицита, включая приобретенный дефицит, такой как ВИЧ, или первичный иммунодефицит, такой как тяжелый комбинированный иммунодефицит. Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от неповрежденной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к лечению.
  5. Сопутствующая системная стероидная терапия, если она превышает эквивалент 5 мг преднизолона перорально (перорально) ежедневно. Пациенты, ранее принимавшие стероиды, должны отказаться от стероидов в течение четырех недель до начала лечения.
  6. Любая история клинически значимой сердечной аритмии, коронарной реваскуляризации, симптомов ишемии или ранее задокументированной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее или равной 45%. Кардиальный нагрузочный тест требуется для всех пациентов старше 50 лет. Сердечный стресс-тест также может быть выполнен по любому клиническому поводу. Пациенты с сердечной ишемией не имеют права.
  7. Пациенты с любым активным инвазивным раком не имеют права.
  8. Пациенты с HSIL вульвы, которые не являются ВПЧ-16+ или связаны с несколькими типами ВПЧ высокого риска, не подходят.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: 1/Группа 1 — Повышение дозы
Пациенты будут подвергаться лейкаферезу, а затем лечению клетками Т-клеточного рецептора E6 (TCR) (в возрастающих дозах) + альдеслейкин.
Лекарство: Альдеслейкин
Альдеслейкин 720 000 МЕ/кг (в расчете на общую массу тела) внутривенно (в/в), инфузия в течение 15 минут примерно каждые 12 часов, максимум две дозы.
Другие имена:
  • Интерлейкин-2
Биологический: Т-клеточный рецептор E6 (TCR)
В день 0 клетки E6 TCR будут вводиться однократно внутривенно в течение 20–30 минут.
Экспериментальный: 2/группа 2 — максимально переносимая доза (MTD)
Пациенты будут подвергаться лейкаферезу, а затем лечению клетками Т-клеточного рецептора (TCR) E6 (на MTD) + альдеслейкин.
Лекарство: Альдеслейкин
Альдеслейкин 720 000 МЕ/кг (в расчете на общую массу тела) внутривенно (в/в), инфузия в течение 15 минут примерно каждые 12 часов, максимум две дозы.
Другие имена:
  • Интерлейкин-2
Биологический: Т-клеточный рецептор E6 (TCR)
В день 0 клетки E6 TCR будут вводиться однократно внутривенно в течение 20–30 минут.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимально переносимая доза (MTD) T-клеток T-клеточного рецептора E6 (TCR) для лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени вульвы (HSIL)
Временное ограничение: в течение 30 дней после инфузии клеток
MTD определяется как самая высокая доза, при которой максимум 1 из 6 участников имеет дозолимитирующую токсичность (DLT). DLT определяется как все связанные с лечением степени 3 (т.е. тяжелое или значимое с медицинской точки зрения, но не угрожающее жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; отключение; ограничение самообслуживания в повседневной жизни (ADL)) и более серьезные нежелательные явления, возникающие в течение 30 дней после инфузии клеток, за исключением лихорадки 3 степени или озноба, реагирующих на симптоматическое лечение, которые разрешаются до степени ≤ 2 в течение 48 часов. Гипотензия 3-й степени или олигурия, реагирующая на внутривенное болюсное введение ≤ 1,5 л жидкости в течение 24 часов, которая разрешается до ≤ 2-й степени через 48 часов. Одышка/гипоксия 3-й степени, которая улучшается до ≤ 2 степени или менее при дополнительном кислороде и разрешается до ≤ 2 степени без дополнительного кислорода в течение 48 часов. Нарушения креатинина или электролитов 3-й степени, которые разрешаются до ≤ 2-й степени в течение 48 часов.
в течение 30 дней после инфузии клеток

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с клиническим ответом, получавших лечение Т-клетками T-клеточного рецептора E6 (TCR) для плоскоклеточных внутриэпителиальных поражений высокой степени вульвы (HSIL)
Временное ограничение: 3 месяца
Полный ответ (CR) — это исчезновение всех поражений-мишеней. Отсутствие появления новых высыпаний. Частичный ответ (PR) представляет собой ≥50% уменьшение суммы произведения самых длинных перпендикулярных диаметров поражений-мишеней, принимая в качестве эталона исходные измерения. Отсутствие появления новых высыпаний. Нет увеличения более чем на 25% индекса поражения. Прогрессирующее заболевание представляет собой увеличение на ≥25% суммы произведений самых длинных перпендикулярных диаметров целевых поражений, принимая за эталон наименьшее произведение в исследовании (включая исходное произведение, если оно является наименьшим в исследовании). В дополнение к относительному увеличению на 25% сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. (Примечание: появление одного или нескольких новых поражений также считается прогрессированием. Non-CR/Non-PD не является ни достаточным уменьшением, чтобы квалифицировать PR, ни достаточным увеличением, чтобы квалифицировать PD, принимая в качестве эталона наименьшее произведение диаметров во время исследования.
3 месяца
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 4 месяца и 17 дней.
Ниже представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента или может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 4 месяца и 17 дней.

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество лимфоцитов 4-й степени тяжести Снижение дозолимитирующей токсичности (DLT)
Временное ограничение: в течение 30 дней после инфузии клеток
DLT определяется как все связанные с лечением степени 3 (тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но не представляющая непосредственной угрозы для жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; инвалидизация; ограничение деятельности по самообслуживанию в повседневной жизни (ADL) и более серьезные нежелательные явления, возникающие в течение 30 дней после начала лечения. инфузия клеток, за исключением следующих ожидаемых преходящих эффектов альдеслейкина. Лихорадка 3 степени или озноб, реагирующие на симптоматическое лечение, которые проходят до степени ≤ 2 в течение 48 часов. Гипотензия 3-й степени или олигурия, реагирующая на внутривенное болюсное введение ≤ 1,5 л жидкости в течение 24 часов, которая разрешается до ≤ 2-й степени через 48 часов. Одышка/гипоксия 3-й степени, которая улучшается до ≤ 2 степени или менее при дополнительном кислороде и разрешается до ≤ 2 степени без дополнительного кислорода в течение 48 часов. Нарушения креатинина или электролитов 3-й степени, которые разрешаются до ≤ 2-й степени в течение 48 часов.
в течение 30 дней после инфузии клеток

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

9 января 2018 г.

Первичное завершение (Действительный)

14 мая 2019 г.

Завершение исследования (Действительный)

16 октября 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 июня 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

22 июня 2017 г.

Первый опубликованный (Действительный)

23 июня 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

16 февраля 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 февраля 2021 г.

Последняя проверка

1 февраля 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 170116
  • 17-C-0116

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Вирус папилломы человека

Клинические исследования Альдеслейкин

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Kuwait

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться