E6 T 細胞受容体 (TCR) T 細胞による外陰部の高悪性度扁平上皮内病変に対する免疫療法
外陰部の高悪性度扁平上皮内病変に対する E6 T 細胞受容体 T 細胞による免疫療法の第 I 相試験
バックグラウンド:
外陰部の高悪性度扁平上皮内病変 (HSIL) は、ヒトパピローマウイルス (HPV) による外陰部の感染によって引き起こされます。 ごく一部のケースで、外陰部 HSIL が癌になることがあります。 HSILを治療することで、がんのリスクを減らすことができます。 個別化された免疫治療は、体から HPV 感染を取り除き、それによって外陰部の HSIL を治す可能性があります。 この研究における免疫療法はT細胞療法と呼ばれています。 細胞は、E6 T 細胞受容体 (TCR) T 細胞です。 参加者は、細胞が長持ちするのを助けるために、アルデスロイキン (IL-2) も摂取します。
目的:
外陰部 HSIL 患者に使用する、アルデスロイキンと組み合わせた E6 TCR T 細胞の安全な投与量を見つけること。
資格:
デザイン:
参加者は次のようにスクリーニングされます。
身体検査
病歴
血液検査、臨床検査、妊娠検査
心臓検査
胸部X線
外陰部から採取した組織のサンプル(生検)。
参加者は白血球除去を受けます。 片方の腕に針を刺して血を抜きます。 機械が血液から白血球を取り除きます。 残りの血液は、もう一方の腕に針で戻されます。 白血球は E6 TCR T 細胞に変更され、実験室で培養されます。 約3週間後、参加者は約5日間入院します。 彼らは、静脈に入れられたチューブを通して細胞を取得します。 彼らは同じ方法でIL-2を取得します. 参加者は病院で1〜3日で回復します。 それらは綿密に監視されます。 彼らは血液検査と臨床検査を受けます。 参加者は、5年間、数か月ごとにラボテストと身体検査によるフォローアップ訪問を受けます。 いくつかの訪問では、白血球アフェレーシス、血液検査、または外陰生検も受けます。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド:
- 外陰部の高悪性度扁平上皮内病変 (HSIL) は、多発性および/または再発性が高い前癌性上皮病変です。
- 主な治療法は手術であり、尿道、肛門、またはクリトリスの外観を損ない、損傷する可能性があります。 手術後の再発は一般的であり、主に追加の手術で治療されます。
- 外陰部 HSIL は、ヒトパピローマウイルス (HPV) 16 型感染による慢性感染によって引き起こされます。 この臨床試験では、HPV-16 感染は、HPV-16 E6 特異的遺伝子を発現するように遺伝子操作された自己 T 細胞の単回注入で標的にされます。
T 細胞受容体 (E6 TCR T 細胞)。
目的:
- 外陰部 HSIL の治療における E6 TCR T 細胞の安全性を決定します。
資格:
- -HPV-16 +外陰部HSILの組織学的に確認された診断。
- ヒト白血球抗原 (HLA)-A2*02:01 対立遺伝子の発現。
- 許容できる美容上または機能上の結果で再発するか切除できない測定可能な病変。
- 年齢は18歳以上65歳以下。
- -0または1のEastern Oncology Cooperative Groupパフォーマンススコア。
デザイン:
- これは、3+3 用量漸増デザインの第 I 相臨床試験です。
- 被験者はE6 TCR T細胞を受け取り、続いてアルデスロイキン720,000 IU / kgの静脈内(IV)を最大2回投与します。
- コンディショニング療法は行われず、アルデスロイキンは最大 2 回の投与に制限され、E6 TCR T 細胞の投与は、以前に決定された安全な投与量から -1 の投与レベルで開始されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -患者は、外陰部の高グレード扁平上皮内病変(HSIL)を持っている必要があります。これは、臨床検査改善修正条項(CLIA)認定検査室からの病理学レポートによって確認されたものです。
- 外陰部 HSIL は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)、リボ核酸 (RNA)、または CLIA 認定ラボの in situ ハイブリダイゼーション テストによって、ヒト パピローマ ウイルス (HPV)-16+ である必要があります。
患者は、セクション6.3.2で定義されている測定可能な病変と、次の基準の1つ以上を持っている必要があります。
- 疾患を制御するための手術の失敗(すなわち、 断端陽性または手術後の HSIL の再発)。
- 手術が患者に受け入れられない大きな変形をもたらす多発性または広範囲の疾患。
- 手術により、患者が受け入れられない機能障害のリスクがある疾患 (すなわち、 クリトリス、肛門、膣、または尿道の部分的または完全な切除を含む)。
- 患者は、外科的切除を含む以前の治療を受けている可能性がありますが、新しい生検で組織学的に再発が記録されており、上記の基準を満たす測定可能な病変がなければなりません。
- 研究目的で生検できる疾患の存在は、選択基準ではありません。
- -患者はヒト白血球抗原(HLA)-A*02:01対立遺伝子を持っている必要があります
- 年齢が18歳以上65歳以下。 年齢が上がるにつれて、アルデスロイキンの毒性に耐える能力が低下するため、安全性を高めるために、この研究の患者集団には60歳までが含まれます.
- 0-1の東部共同腫瘍学グループ(ECOG)のパフォーマンスステータス。 インフォームド コンセント ドキュメントを理解して署名できる。
- 出産の可能性のある女性は、妊娠検査で陰性でなければなりません。 出産の可能性のある女性は、閉経後でない、または子宮摘出術を受けていないすべての女性として定義されます。 閉経後とは、55 歳以上で 1 年以上月経がない女性と定義されます。
- 発生中のヒト胎児に対する E6 T 細胞受容体 (TCR) T 細胞の影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法(避妊のホルモンまたはバリア法、禁欲)を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
- ヒト免疫不全ウイルス(HIV)抗体の血清陰性。 このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫システムに依存します。 HIV血清陽性の患者は、免疫能力が低下しているため、実験的治療に対する反応が鈍くなる可能性があります。
- B型肝炎抗原およびC型肝炎抗体に対する血清反応陰性。 C 型肝炎抗体検査が陽性の場合、患者は逆転写 (RT)-PCR によって抗原の存在を検査し、C 型肝炎ウイルス (HCV) RNA 陰性でなければなりません。
- -遺伝子治療長期フォローアッププロトコル(15-C-0141)に参加する意思がある必要があります。これは、食品医薬品局(FDA)の要件に従って最大15年間患者を追跡します。
- 患者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。
- 3,000/mcL以上の白血球
- 好中球の絶対数が1,000/mcL以上
- 150,000/mcL以上の血小板
- 10.0 g/dL以上のヘモグロビン
- -総ビリルビンが3.0 mg / dL未満でなければならないギルバート症候群の患者を除いて、通常の施設制限内の総ビリルビン
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT) 血清 ALT/AST < 3 倍 ULN
- クレアチニンがベースラインの 1.5 倍未満、正常上限の 1.5 倍未満 (ULN)
また
-クレアチニンクリアランスが60mL/分/1.73以下 m(2) (慢性腎臓病疫学共同研究 (CKD-EPI) 式による) 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者の場合
除外基準:
- 他の治験薬を投与されている患者
- E6 TCRによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がE6 TCRで治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
- 進行中または活動中の感染症(例: 抗感染療法を必要とする)、凝固障害、心血管障害、呼吸器障害、がん、または精神疾患/社会的状況(過去6か月以内)で、研究要件の遵守が制限される場合。
- HIVなどの後天性欠損症または重症複合免疫不全症などの原発性免疫不全症を含む、あらゆる形態の全身性免疫不全症。 このプロトコルで評価されている実験的治療は、無傷の免疫システムに依存します。 免疫能力が低下している患者は、治療に対する反応が鈍くなる可能性があります。
- 毎日経口(PO)で5mgのプレドニゾンに相当する量を超える場合、同時全身ステロイド療法。 以前にステロイドを使用していた患者は、治療前の 4 週間はステロイドを使用していない必要があります。
- -臨床的に重大な心不整脈、冠動脈血行再建術、虚血症状、または以前に記録された左心室駆出率(LVEF)の病歴が45%以下。 心臓負荷試験は、50 歳以上のすべての患者に必要です。 心臓負荷試験は、臨床的な懸念に対しても実施される場合があります。 心虚血のある患者は対象外です。
- アクティブな浸潤がんの患者は適格ではありません。
- HPV-16+ ではない、または複数のタイプの高リスク HPV に関連する外陰部 HSIL の患者は適格ではありません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:非ランダム化
- 介入モデル:順次割り当て
- マスキング:なし(オープンラベル)
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:1/アーム 1 - 用量漸増
患者は白血球除去療法を受け、その後、E6 T細胞受容体(TCR)細胞(漸増用量)+アルデスロイキンによる治療を受ける
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Aldesleukin 720,000 IU/kg (総体重に基づく) を 15 分かけて約 12 時間ごとに静脈内 (IV) で最大 2 回投与。
他の名前:
0 日目に、E6 TCR 細胞を 20 ~ 30 分かけて静脈内に 1 回投与します。
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実験的:2/アーム 2 - 最大耐量 (MTD)
患者は白血球除去療法を受け、次にE6 T細胞受容体(TCR)細胞(MTDで)+アルデスロイキンによる治療を受ける
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Aldesleukin 720,000 IU/kg (総体重に基づく) を 15 分かけて約 12 時間ごとに静脈内 (IV) で最大 2 回投与。
他の名前:
0 日目に、E6 TCR 細胞を 20 ~ 30 分かけて静脈内に 1 回投与します。
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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外陰部の高悪性度扁平上皮内病変(HSIL)の治療のための E6 T 細胞受容体(TCR)T 細胞の最大耐量(MTD)
時間枠:細胞注入後30日以内
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MTD は、最大で 6 人の参加者のうち 1 人が用量制限毒性 (DLT) を有する最高用量として定義されます。
DLT は、グレード 3 に関連するすべての治療として定義されます (つまり、
重度または医学的に重要であるが、すぐに生命を脅かすものではない;入院または入院の延長が示されている;無効にする;日常生活のセルフケア活動 (ADL) の制限) および細胞注入から 30 日以内に発生する重大な有害事象。
24時間以内に1.5L以下の静脈内輸液ボーラスに反応するグレード3の低血圧または乏尿で、48時間以内にグレード2以下に回復する。
グレード 3 の呼吸困難/低酸素症で、酸素補給によりグレード 2 以下に改善し、酸素補給なしで 48 時間以内にグレード 2 以下に回復する。
グレード3のクレアチニンまたは電解質の異常で、48時間以内にグレード2以下に回復する。
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細胞注入後30日以内
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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外陰部の高悪性度扁平上皮内病変(HSIL)に対するE6 T細胞受容体(TCR)T細胞で治療された臨床反応を示した参加者の数
時間枠:3ヶ月
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完全奏効 (CR) は、すべての標的病変の消失です。
新しい病変の出現なし。
部分奏効 (PR) は、ベースライン測定値を基準として、標的病変の最長の垂直直径の積の合計が 50% 以上減少することです。
新しい病変の出現なし。
指標病変の 25% を超える増加なし。
進行性疾患は、標的病変の最長の垂直直径の積の合計が 25% 以上増加し、研究で最小の製品を基準として使用します (研究で最小の製品の場合、これにはベースライン製品が含まれます)。
25% の相対的な増加に加えて、合計は少なくとも 5mm の絶対的な増加も示さなければなりません。
(注: 1 つまたは複数の新しい病変の出現も進行と見なされます。
非 CR/非 PD は、PR の資格を得るのに十分な減少でも、PD の資格を得るのに十分な増加でもない。研究中の直径の最小積を基準として採用する。
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3ヶ月
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重篤および非重篤な有害事象のある参加者の数
時間枠:治療の同意書に署名して研究を中止する日付、約4か月と17日。
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これは、有害事象の共通用語基準(CTCAE v4.0)によって評価された重篤および重篤でない有害事象のある参加者の数です。
重大でない有害事象とは、不都合な医学的出来事です。
重大な有害事象とは、死亡、生命を脅かす薬物有害事象、入院、正常な生活機能の障害、先天異常/先天性欠損症、または患者を危険にさらす重要な医学的事象につながる有害事象または疑わしい副作用です。対象であり、前述の結果のいずれかを防ぐために医学的または外科的介入が必要になる場合があります。
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治療の同意書に署名して研究を中止する日付、約4か月と17日。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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グレード4のリンパ球数の減少 用量制限毒性(DLT)
時間枠:細胞注入後30日以内
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DLT は、すべての治療に関連するグレード 3 (重度または医学的に重要であるが、すぐに生命を脅かすものではない; 入院または入院の延長が必要である; 身体障害者である; 日常生活のセルフケア活動 (ADL) が制限されている; 治療後 30 日以内に発生するより大きな有害事象) と定義される。アルデスロイキンの次の予想される一時的な効果を除いて、細胞注入。
48時間以内にグレード2以下に回復する対症療法に反応するグレード3の発熱または悪寒。
24時間以内に1.5L以下の静脈内輸液ボーラスに反応するグレード3の低血圧または乏尿で、48時間以内にグレード2以下に回復する。
グレード 3 の呼吸困難/低酸素症で、酸素補給によりグレード 2 以下に改善し、酸素補給なしで 48 時間以内にグレード 2 以下に回復する。
グレード3のクレアチニンまたは電解質の異常で、48時間以内にグレード2以下に回復する。
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細胞注入後30日以内
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
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その他の研究ID番号
- 170116
- 17-C-0116
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