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Immunothérapie avec des cellules T du récepteur des cellules T E6 (TCR) pour les lésions intraépithéliales squameuses vulvaires de haut grade

1 février 2021 mis à jour par: Scott Norberg, D.O., National Cancer Institute (NCI)

Une étude de phase I sur l'immunothérapie avec des lymphocytes T récepteurs de lymphocytes T E6 pour les lésions intraépithéliales squameuses vulvaires de haut grade

Arrière-plan:

La lésion intra-épithéliale malpighienne de haut grade vulvaire (HSIL) est causée par une infection de la vulve par le papillomavirus humain (HPV). Dans un petit pourcentage de cas, le HSIL vulvaire peut se transformer en cancer. Le risque de cancer peut être réduit en traitant HSIL. Un traitement immunitaire personnalisé pourrait débarrasser le corps de l'infection par le VPH et ainsi guérir l'HSIL vulvaire. Le traitement immunitaire dans cette étude est appelé thérapie cellulaire T. Les cellules sont des cellules T E6 T Cell Receptor (TCR). Les participants recevront également de l'aldesleukine (IL-2) pour aider les cellules à durer plus longtemps.

Objectif:

Trouver une dose sûre de cellules T E6 TCR combinées à l'aldesleukine à utiliser chez les personnes atteintes de HSIL vulvaire.

Admissibilité:

Conception:

Les participants seront sélectionnés avec :

Examen physique

Antécédents médicaux

Tests sanguins, de laboratoire et de grossesse

Tests cardiaques

Radiographie pulmonaire

Échantillon de tissu prélevé sur la vulve (biopsie).

Les participants auront une leucaphérèse. Le sang sera prélevé par une aiguille dans un bras. Une machine retire les globules blancs du sang. Le reste du sang est renvoyé par aiguille dans l'autre bras. Les globules blancs seront transformés en cellules T E6 TCR et cultivés en laboratoire. Environ 3 semaines plus tard, les participants seront admis à l'hôpital pendant environ 5 jours. Ils obtiendront les cellules à travers un tube placé dans une veine. Ils obtiendront l'IL-2 de la même manière. Les participants récupéreront 1 à 3 jours à l'hôpital. Ils seront surveillés de près. Ils auront des analyses de sang et de laboratoire. Les participants auront des visites de suivi avec des tests de laboratoire et un examen physique tous les quelques mois pendant 5 ans. Lors de certaines visites, ils subiront également une leucaphérèse, des tests sanguins ou une biopsie vulvaire.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • La lésion épithéliale malpighienne vulvaire de haut grade (HSIL) est une lésion épithéliale précancéreuse fréquemment multifocale et/ou récurrente.
  • Le traitement principal est la chirurgie, qui peut entraîner une défiguration et une atteinte de l'urètre, de l'anus ou du clitoris. La récidive après la chirurgie est courante et principalement traitée par une chirurgie supplémentaire.
  • L'HSIL vulvaire est causée par une infection chronique par le virus du papillome humain (VPH) de type 16. Dans cet essai clinique, l'infection par le VPH-16 est ciblée avec une seule perfusion de lymphocytes T autologues qui ont été génétiquement modifiés pour exprimer un virus E6 spécifique du VPH-16.

Récepteur des cellules T (cellules T E6 TCR).

Objectif:

-Déterminer l'innocuité des lymphocytes T E6 TCR pour le traitement des HSIL vulvaires.

Admissibilité:

  • Diagnostic histologiquement confirmé de HSIL vulvaire HPV-16+.
  • Expression de l'antigène leucocytaire humain (HLA)-allèle A2*02:01.
  • Lésion(s) mesurable(s) récurrente(s) ou non réséquable(s) avec des résultats esthétiques ou fonctionnels acceptables.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 65 ans.
  • Score de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est de 0 ou 1.

Conception:

  • Il s'agit d'un essai clinique de phase I avec une conception d'escalade de dose 3+3.
  • Les sujets recevront des lymphocytes T E6 TCR suivis de jusqu'à deux doses d'aldesleukine 720 000 UI/kg par voie intraveineuse (IV).
  • Aucun régime de conditionnement ne sera administré, l'aldesleukine sera plafonnée à un maximum de deux doses et le dosage des lymphocytes T E6 TCR commencera au niveau de dose -1 à partir de la dose sûre précédemment déterminée.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

1

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Femelle

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

    1. Les patients doivent avoir des lésions intraépithéliales squameuses de haut grade (HSIL) vulvaires, comme confirmé par le rapport de pathologie d'un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
    2. Vulvar HSIL doit être le virus du papillome humain (HPV) -16+ par une réaction en chaîne par polymérase (PCR), l'acide ribonucléique (ARN) ou un test d'hybridation in situ d'un laboratoire certifié CLIA.

    3. Les patients doivent présenter une ou des lésions mesurables telles que définies à la rubrique 6.3.2 et un ou plusieurs des critères suivants :

      1. Échec de la chirurgie pour contrôler la maladie (c.-à-d. marges positives ou récidive de HSIL après chirurgie).
      2. Maladie multifocale ou étendue pour laquelle la chirurgie entraînerait une déformation majeure qui n'est pas acceptable pour le patient.
      3. Maladie pour laquelle la chirurgie présenterait un risque d'atteinte fonctionnelle qui n'est pas acceptable pour le patient (c'est-à-dire impliquent une excision partielle ou complète du clitoris, de l'anus, du vagin ou de l'urètre).
    4. Les patients peuvent avoir reçu n'importe quel traitement antérieur, y compris l'excision chirurgicale, mais doivent avoir une récidive histologiquement documentée sur une nouvelle biopsie et une lésion mesurable qui répond aux critères ci-dessus.
    5. La présence d'une maladie pouvant être biopsiée à des fins de recherche n'est pas un critère d'inclusion.
    6. Les patients doivent avoir l'allèle de l'antigène leucocytaire humain (HLA)-A*02:01
    7. Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 65 ans. À mesure que l'âge augmente, la capacité à tolérer les toxicités de l'aldesleukine diminue, de sorte que la population de patients pour cette étude inclura jusqu'à 60 ans inclus pour augmenter la sécurité.
    8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1. Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé.
    9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif. Les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes qui ne sont pas ménopausées ou qui n'ont pas subi d'hystérectomie. Les femmes ménopausées seront définies comme les femmes de plus de 55 ans qui n'ont pas eu de règles depuis au moins 1 an.
    10. Les effets des cellules T du récepteur des cellules T E6 (TCR) sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
    11. Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et donc être moins réactifs au traitement expérimental.
    12. Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps anti-hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par transcription inverse (RT)-PCR et être négatif pour l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC).
    13. Doit être disposé à participer au protocole de suivi à long terme de la thérapie génique (15-C-0141), qui suivra les patients jusqu'à 15 ans conformément aux exigences de la Food and Drug Administration (FDA).
    14. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
  • leucocytes supérieurs ou égaux à 3 000/mcL
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 150 000/mcL
  • hémoglobine supérieure ou égale à 10,0 g/dL
  • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL
  • Aspartate aminotransférase (AST) sérum glutamique-oxaloacétique transaminase (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) sérum glutamique pyruvique transaminase (SGPT) Sérum ALT/AST < 3 fois LSN
  • créatinine inférieure à 1,5 fois la ligne de base, < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

OU

- clairance de la créatinine inférieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m(2) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle (selon l'équation de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI))

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
  2. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par E6 TCR, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par E6 TCR. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
  3. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, toute infection en cours ou active (par ex. nécessitant un traitement anti-infectieux), troubles de la coagulation, troubles cardiovasculaires, troubles respiratoires, cancer ou maladie psychiatrique / situations sociales (au cours des six derniers mois) qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
  4. Toute forme d'immunodéficience systémique, y compris une déficience acquise telle que le VIH ou une immunodéficience primaire telle qu'un déficit immunitaire combiné sévère. Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients dont la compétence immunitaire est diminuée peuvent être moins réactifs au traitement.
  5. Corticothérapie systémique concomitante si supérieure à l'équivalent de 5 mg de prednisone par voie orale (PO) par jour. Les patients précédemment sous stéroïdes doivent être sans stéroïdes pendant quatre semaines avant le traitement.
  6. Tout antécédent d'arythmie cardiaque cliniquement significative, de revascularisation coronarienne, de symptômes ischémiques ou de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) antérieurement documentée inférieure ou égale à 45 %. Un test d'effort cardiaque est requis pour tous les patients de plus de 50 ans. Un test de stress cardiaque peut également être effectué pour tout problème clinique. Les patients atteints d'ischémie cardiaque ne sont pas éligibles.
  7. Les patients atteints d'un cancer invasif actif ne sont pas éligibles.
  8. Les patients HSIL vulvaires qui ne sont pas HPV-16+ ou qui sont associés à plusieurs types de HPV à haut risque ne sont pas éligibles.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1/Bras 1 - Escalade de dose
Les patients subiront une leucaphérèse, puis un traitement avec des cellules E6 T Cell Receptor (TCR) (à des doses croissantes) + aldesleukine
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 720 000 UI/kg (sur la base du poids corporel total) par voie intraveineuse (IV) en 15 minutes environ toutes les 12 heures pour un maximum de deux doses.
Autres noms:
  • Interleukine-2
Biologique: Récepteur de cellule T E6 (TCR)
Au jour 0, les cellules E6 TCR seront administrées une fois, par voie intraveineuse pendant 20 à 30 minutes
Expérimental: 2/Bras 2 - Dose maximale tolérée (MTD)
Les patients subiront une leucaphérèse, puis un traitement avec des cellules E6 T Cell Receptor (TCR) (au MTD) + aldesleukine
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 720 000 UI/kg (sur la base du poids corporel total) par voie intraveineuse (IV) en 15 minutes environ toutes les 12 heures pour un maximum de deux doses.
Autres noms:
  • Interleukine-2
Biologique: Récepteur de cellule T E6 (TCR)
Au jour 0, les cellules E6 TCR seront administrées une fois, par voie intraveineuse pendant 20 à 30 minutes

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose maximale tolérée (MTD) de cellules T du récepteur des cellules T E6 (TCR) pour le traitement des lésions intraépithéliales squameuses vulvaires de haut grade (HSIL)
Délai: dans les 30 jours suivant la perfusion cellulaire
La MTD est définie comme la dose la plus élevée à laquelle un maximum de 1 participant sur 6 présente une toxicité limitant la dose (DLT). Un DLT est défini comme tout grade 3 lié au traitement (c'est-à-dire grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger ; hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactivation ; limitant les activités de soins personnels de la vie quotidienne (AVQ)) et des événements indésirables plus importants survenant dans les 30 jours suivant la perfusion de cellules, à l'exception d'une fièvre ou de frissons de grade 3 répondant à un traitement symptomatique qui se résolvent en grade ≤ 2 en 48 heures. Hypotension ou oligurie de grade 3 répondant à ≤ 1,5 L de bolus de liquide intraveineux en 24 heures qui se résorbent en grade ≤ 2 en 48 heures. Dyspnée/hypoxie de grade 3 qui s'améliore à ≤ grade 2 ou moins avec de l'oxygène supplémentaire et se résorbe à ≤ grade 2 sans oxygène supplémentaire en 48 heures. Anomalies de la créatinine ou des électrolytes de grade 3 qui se résolvent en grade ≤ 2 en 48 heures.
dans les 30 jours suivant la perfusion cellulaire

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants avec une réponse clinique traités avec des cellules T du récepteur des cellules T E6 (TCR) pour les lésions intraépithéliales squameuses vulvaires de haut grade (HSIL)
Délai: 3 mois
La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. Pas d'apparition de nouvelles lésions. La réponse partielle (RP) est une diminution ≥ 50 % de la somme du produit des diamètres perpendiculaires les plus longs des lésions cibles, en prenant comme référence les mesures de base. Pas d'apparition de nouvelles lésions. Pas d'augmentation supérieure à 25 % de la lésion index. La maladie progressive est une augmentation ≥ 25 % de la somme du produit des diamètres perpendiculaires les plus longs des lésions cibles, en prenant comme référence le plus petit produit de l'étude (cela inclut le produit de référence s'il est le plus petit de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 25 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. (Remarque : l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression. Non-CR/Non-PD n'est ni une diminution suffisante pour se qualifier pour PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour PD, en prenant comme référence le plus petit produit des diamètres pendant l'étude.
3 mois
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 4 mois et 17 jours.
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v4.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable menaçant le pronostic vital, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 4 mois et 17 jours.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de numération lymphocytaire de grade 4 Diminution des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: dans les 30 jours suivant la perfusion cellulaire
La DLT est définie comme tous les traitements de grade 3 (graves ou médicalement significatifs mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger ; hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; invalidante ; limitant les activités d'auto-soins de la vie quotidienne (AVQ) et événements indésirables plus graves survenant dans les 30 jours suivant la perfusion cellulaire à l'exception des effets transitoires attendus suivants de l'aldesleukine. Fièvre ou frissons de grade 3 répondant à un traitement symptomatique qui se résorbent en grade ≤ 2 en 48 heures. Hypotension ou oligurie de grade 3 répondant à ≤ 1,5 L de bolus de liquide intraveineux en 24 heures qui se résorbent en grade ≤ 2 en 48 heures. Dyspnée/hypoxie de grade 3 qui s'améliore à ≤ grade 2 ou moins avec de l'oxygène supplémentaire et se résorbe à ≤ grade 2 sans oxygène supplémentaire en 48 heures. Anomalies de la créatinine ou des électrolytes de grade 3 qui se résolvent en grade ≤ 2 en 48 heures.
dans les 30 jours suivant la perfusion cellulaire

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

9 janvier 2018

Achèvement primaire (Réel)

14 mai 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

16 octobre 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 juin 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 juin 2017

Première publication (Réel)

23 juin 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

16 février 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 février 2021

Dernière vérification

1 février 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 170116
  • 17-C-0116

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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