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在接受 ART 治疗的 HIV 感染者中联合使用大剂量双硫仑加伏立诺他可逆转潜伏期

2023年6月2日 更新者：University of Melbourne

在接受 ART (DIVA) 治疗的 HIV 感染者中使用高剂量双硫仑加伏立诺他联合治疗延迟逆转：单臂临床试验

抗逆转录病毒疗法 (ART) 可显着减少人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的复制，从而恢复免疫功能和接近正常的预期寿命，但治疗是终生的，无法治愈。 治愈的主要障碍是长寿命的分化簇 4 (CD4+) T 细胞的持续存在，其中含有一种“沉默”形式的 HIV，称为 HIV 潜伏期。

这项研究的目的是调查是否有可能减少免疫细胞中休眠的 HIV 感染量，方法是“开启”或激活病毒，从而迫使它脱离潜伏感染的记忆 T 细胞。 这会导致细胞产生 HIV，这些细胞要么死亡，要么被免疫系统识别和消除。 由于很少有 T 细胞潜伏感染 HIV，因此预计这些细胞的死亡不会影响免疫系统的功能，并且预计 ART 可以防止新细胞的进一步感染。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

一种旨在降低接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 的 HIV 感染者潜伏感染细胞频率的策略是使用药物来逆转 HIV 潜伏期，从而启动病毒介导的细胞裂解或免疫介导的杀伤。 最近在接受 ART 治疗的 HIV 感染者中进行潜伏期逆转剂 (LRA) 的临床试验，包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi) 和抗酒精中毒药物双硫仑，表明诱导细胞相关未剪接 (CA-US) HIV RNA 或血浆 HIV RNA 是可能的。 然而，这些干预措施对潜伏感染细胞的频率或停止 ART 后病毒反弹的时间没有明显影响，这可能是因为单独的潜伏期逆转并没有引发足够的免疫反应或细胞死亡，或者潜伏期逆转的效力正如最近的体外研究所表明的那样，在很短的时间内进行单一药物干预，缺乏足够的效力。 ART 的长期缓解很可能需要干预措施来减少潜伏感染细胞和增加 HIV 特异性免疫力，因此确定增加潜伏感染细胞表面病毒抗原的策略将是该战略的重要组成部分。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

5

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 澳大利亚
    • Victoria
      • Melbourne、Victoria、澳大利亚、3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 65年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 年龄在 18-65 岁之间，有 HIV-1 感染记录（抗体阳性或可检测到血浆 HIV-1 RNA）
  • 接受 ART 与血浆 HIV RNA <50 拷贝/mL 的组合 >3 年
  • 筛选时 CD4+ T 细胞计数 >350 微升
  • 能够提供知情同意
  • 愿意在完成 28 天双硫仑治疗前 1 天至 14 天戒酒
  • 接种流感疫苗后一个月（从筛查访视开始）
  • 无生育能力的女性定义为自发性闭经 > 12 个月且年龄≥ 45 岁，或有以下病史之一：子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术。
  • 具有生育潜力的女性 (WOCBP) 在筛选时妊娠试验呈阴性，并同意使用研究方案指定的避孕方法之一来避免怀孕

排除标准：

  • 根据临床评估确定的当前酒精使用障碍或危险酒精使用（女性每周 > 7 杯或男性每周 > 14 杯）
  • 当前或最近（过去 4 天内）使用甲硝唑或任何含有酒精或可能含有酒精的药物制剂，包括明胶胶囊和利托那韦、利托那韦/洛匹那韦、氨普那韦和福沙那韦的液体制剂，以及含酒精的制剂，例如如止咳糖浆、滋补品等。
  • 目前使用替拉那韦或马拉韦罗
  • 目前正在使用齐多夫定、司他夫定或去羟肌苷（因为双硫仑可能对线粒体代谢具有强大的不可逆抑制作用，因此可能加剧这些药物的毒性）
  • 同时使用利伐沙班（一种 CYP3A 代谢药物），因为双硫仑对利伐沙班的细胞色素 P450 抑制作用尚不清楚
  • 目前使用华法林
  • 出于任何原因打算在研究期间修改抗逆转录病毒疗法的个人
  • 严重的心肌疾病（当前心肌炎或左心室射血分数降低低于正常下限）或诊断为冠状动脉疾病
  • 严重肾脏疾病（eGFR <50 毫升/分钟）
  • 精神病史、癫痫症、脑电图异常或脑损伤伴显着持续性神经功能缺损
  • 在过去 3 年内患有恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺癌原位癌。
  • 已知对双硫仑或伏立诺他过敏或有这些药物治疗的禁忌症
  • 在开始研究性治疗之前的前 12 个月内参与另一项潜伏期逆转研究或接受伏立诺他或双硫仑
  • 在前 8 周内需要住院的任何重大急性医学疾病
  • 乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 合并感染，通过检测 HBsAg 或 HCV RNA 确定（之前感染过肝炎且现已清除的个人有资格参加）
  • 进入研究前 28 天内接受过免疫调节剂（不包括免疫接种）或全身化疗药物
  • 当前或最近可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病或手术
  • 研究者认为会妨碍充分遵守研究程序的活性物质使用
  • 目前怀孕或哺乳的妇女
  • 不愿或不能使用可接受的避孕方法避免怀孕的育龄妇女 (WOCBP)
  • 无法或不愿遵守协议程序

  • 开始研究药物前 6 周内的以下实验室值（在筛选失败结束之前，可以重复实验室测试以获得可接受的值）

    • 肝转氨酶（AST 或 ALT）≥3 x 正常上限 (ULN)
    • 血清总胆红素≥1.5 x ULN
    • eGFR <50 毫升/分钟
    • 血红蛋白 <11.0 克/分升
    • 血小板计数≤100 x10^9/L（升）
    • 中性粒细胞绝对计数≤1.5x10^9/L
    • 血清钾、镁、磷超出正常范围
    • 总钙（针对血清白蛋白校正）或离子钙≤正常下限

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：实验性的

参与者目前的 ART 方案：

每天口服 2 克双硫仑，共 28 天

第 8、9、10 天和第 22、23、24 天每天口服 400 毫克伏立诺他
药品：双硫仑，（国家药品代码）NDC 0378-4141-01
本研究将提供开放标签双硫仑。 参与者将每天服用 2 克（4x500 毫克药片）双硫仑，共服用 28 天
药品：伏立诺他，NDC 00006-0568-40
本研究将提供开放标签伏立诺他。 参与者将在第 8、9、10 天和第 22、23、24 天每天服用 400 毫克（4x100 毫克胶囊）伏立诺他。
其他名称：
  • 佐林扎

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 11 天血浆 HIV RNA 相对于基线
大体时间：基线和 11 天
主要终点是确定接受抑制性 ART 的 HIV 感染者连续 11 天使用双硫仑并在第 8、9 和 10 天给予伏立诺他后，血浆 HIV RNA 水平从基线到第 11 天的变化。
基线和 11 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
治疗中出现的不良事件的发生率
大体时间：在整个研究期间，从治疗第一天到最后一次服用研究药物后两个月，持续收集不良事件，平均持续时间为 3 个月

该次要结果是确定在接受抑制性 ART 的 HIV 感染者中，两次连续服用双硫仑并间歇服用 3 天伏立诺他的 28 天疗程期间，治疗中出现的不良事件 [安全性和耐受性] 的发生率。

不良事件被定义为临床研究参与者中发生的任何不良医疗事件，暂时与药品的使用相关，无论是否被认为与药品相关。 SAE 被定义为任何不良医疗事件：导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院时间、导致残疾/丧失行为能力、属于先天性异常/出生缺陷、以及医生判断的其他情况。

每次就诊时都会对不良事件进行系统评估，包括计划外的就诊
在整个研究期间，从治疗第一天到最后一次服用研究药物后两个月，持续收集不良事件，平均持续时间为 3 个月
其他时间点血浆 HIV RNA 相对于基线
大体时间：第 8、15、21、38、59、196、197 天的基线。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
该次要结果是确定在接受抑制性 ART 的 HIV 感染者中，连续 11 天双硫仑治疗期间和之后的其他时间点血浆 HIV RNA 水平的倍数变化，并在第 8、9 和 10 天给予伏立诺他。
第 8、15、21、38、59、196、197 天的基线。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
在其他时间点相对于基线的 HIV RNA 转录
大体时间：第 8、11、15、21、38、59、196、197 天的基线。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
该次要结果是通过外周血 CD4+ T 细胞中细胞相关的未剪接 HIV RNA (CA-US HIV RNA) 相对于基线测量的 HIV 转录进行测量
第 8、11、15、21、38、59、196、197 天的基线。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
在其他点相对于基线的细胞相关 HIV DNA 总量
大体时间：基线以及第 38、59、196 和 197 天。报告每个参与者可获得结果的天数的数据。
这一结果是为了测量外周血 CD4+ T 细胞中相对于基线的细胞相关总 HIV DNA 和整合 HIV DNA
基线以及第 38、59、196 和 197 天。报告每个参与者可获得结果的天数的数据。
在其他点相对于基线的细胞相关整合 HIV DNA
大体时间：基线为第 38、59、197、196 天。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
这一结果是为了测量外周血 CD4+ T 细胞中相对于基线的细胞相关整合 HIV DNA
基线为第 38、59、197、196 天。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
相对于基线的 HIV 水平
大体时间：第 56 天

这一结果是为了测量外周血 CD4+ T 细胞中相对于基线的 Tat/rev 有限稀释测定 (TILDA) 所测量的诱导型病毒的频率。

未作为分析的一部分进行，并且未来没有计划评估这一结果，因为考虑到参与者未能完成治疗过程，2 名参与者的分析不会提供任何有意义的结果。
第 56 天
血浆中伏立诺他浓度
大体时间：基线和第 8、11、15、21、37、58 天。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
该结果是为了测量血浆中伏立诺他（包括其代谢物）的浓度。
基线和第 8、11、15、21、37、58 天。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
血浆双硫仑浓度
大体时间：第 8、11、22、25、28、56 和 196 天报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
该结果是为了测量血浆中双硫仑（包括其代谢物）的浓度
第 8、11、22、25、28、56 和 196 天报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
CD4+ T 细胞中 p24 相对于基线的表达
大体时间：基线和第 8、11、15、21、37、58、196 和 197 天。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。
该结果是为了测量 CD4+ T 细胞中相对于基线的 p24 表达
基线和第 8、11、15、21、37、58、196 和 197 天。报告为每个参与者收集样本的天数的数据。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Melbourne

合作者

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

调查人员

  • 首席研究员：Sharon R Lewin, FRACP, PhD、The Doherty Institute, University of Melbourne

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年8月8日

初级完成 (实际的)

2019年4月9日

研究完成 (实际的)

2019年4月9日

研究注册日期

首次提交

2017年6月14日

首先提交符合 QC 标准的

2017年6月22日

首次发布 (实际的)

2017年6月26日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2024年2月9日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年6月2日

最后验证

2023年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • MSD IIS-55750

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

没有计划共享个人参与者数据

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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