Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Omkering van de latentie van de combinatie met een hoge dosis Disulfiram plus Vorinostat bij HIV-geïnfecteerde personen op ART

2 juni 2023 bijgewerkt door: University of Melbourne

Combinatie Latency Reversal met hoge dosis Disulfiram Plus Vorinostat bij HIV-geïnfecteerde individuen op ART (DIVA): een eenarmige klinische studie

Antiretrovirale therapie (ART) vermindert de replicatie van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) dramatisch, wat leidt tot herstel van de immuunfunctie en een bijna normale levensverwachting, maar de behandeling is levenslang en er is geen genezing. De belangrijkste barrière voor genezing is de persistentie van een langlevende cluster van differentiatie 4 (CD4+) T-cellen die een "gedempte" vorm van HIV bevatten, HIV-latentie genoemd.

Het doel van dit onderzoek is om te onderzoeken of het mogelijk is om de hoeveelheid slapende hiv-infectie in immuuncellen te verminderen door het virus "aan te zetten" of te activeren en zo uit de latent geïnfecteerde geheugen-T-cellen te dwingen. Dit leidt tot de productie van HIV door de cel, die zal sterven of zal worden herkend en geëlimineerd door het immuunsysteem. Aangezien zeer weinig T-cellen latent geïnfecteerd zijn met HIV, zal de dood van deze cellen naar verwachting geen invloed hebben op de functie van het immuunsysteem en zal verdere infectie van nieuwe cellen naar verwachting worden voorkomen door ART.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Een strategie gericht op het verminderen van de frequentie van latent geïnfecteerde cellen bij met hiv geïnfecteerde personen die antiretrovirale therapie (ART) ondergaan, is het gebruik van farmacologische middelen om de latentie van hiv om te keren, waardoor door virus gemedieerde cellysis of immuungemedieerde doding wordt geïnitieerd. Recente klinische onderzoeken met latency reversing agents (LRA's) bij hiv-geïnfecteerde proefpersonen die ART gebruiken, waaronder histondeacetylaseremmers (HDACi) en het middel tegen alcoholisme disulfiram, hebben aangetoond dat het induceren van een toename van Cell Associated Unspliced ​​(CA-US) hiv-RNA of HIV-RNA in plasma is mogelijk. Toch hadden deze interventies geen aantoonbaar effect op de frequentie van latent geïnfecteerde cellen of de tijd tot virale rebound na stopzetting van ART, mogelijk omdat latentie-omkering alleen niet leidde tot een adequate immuunrespons of celdood of dat de potentie van latentie-omkering met een interventie met één middel gedurende een zeer korte periode, ontbrak het aan voldoende potentie, zoals gesuggereerd door recente in-vitro-onderzoeken. Het is zeer waarschijnlijk dat langdurige remissie van ART interventies vereist die leiden tot zowel een vermindering van latent geïnfecteerde cellen als een toename van HIV-specifieke immuniteit. Daarom zal het identificeren van een strategie om virale antigenen op het oppervlak van latent geïnfecteerde cellen te verhogen, een essentieel onderdeel van deze strategie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

5

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Australië
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australië, 3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Leeftijd 18-65 jaar met gedocumenteerde HIV-1-infectie (antilichaampositief of detecteerbaar plasma HIV-1 RNA)
  • Combinatie ART ontvangen met plasma HIV RNA <50 kopieën/ml gedurende >3 jaar
  • Aantal CD4+ T-cellen >350 microliter bij screening
  • In staat om geïnformeerde toestemming te geven
  • Bereid om zich te onthouden van alcoholconsumptie van één dag vóór tot 14 dagen na het voltooien van 28 dagen disulfiram
  • Een maand na het griepvaccin (vanaf het screeningsbezoek)
  • Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, gedefinieerd als > 12 maanden spontane amenorroe en ≥ 45 jaar oud, of een gedocumenteerde medische voorgeschiedenis van een van de volgende: hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders.
  • Women of Child Bearing Potential (WOCBP) met een negatieve zwangerschapstest bij de screening en stemt ermee in om een ​​van de in het studieprotocol gespecificeerde anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen

Uitsluitingscriteria:

  • Huidige alcoholgebruiksstoornis of gevaarlijk alcoholgebruik (> 7 drankjes per week voor vrouwen of> 14 drankjes per week voor mannen) zoals bepaald door klinische evaluatie
  • Huidig ​​of recent (in de laatste 4 dagen) gebruik van metronidazol of een geneesmiddelformulering die alcohol bevat of zou kunnen bevatten, inclusief de gelatinecapsule en vloeibare formuleringen van ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprenavir en fosamprenavir, en alcoholbevattende preparaten zoals zoals hoestsiropen, tonics etc.
  • Huidig ​​gebruik van tipranavir of Maraviroc
  • Huidig ​​gebruik van zidovudine, stavudine of didanosine (aangezien disulfiram potentieel krachtige onomkeerbare remmende effecten heeft op het mitochondriaal metabolisme en daardoor de toxiciteit van deze geneesmiddelen zou kunnen verergeren)
  • Gelijktijdig gebruik van rivaroxaban (een door CYP3A gemetaboliseerd medicijn) aangezien de cytochroom P450-remmende effecten van disulfiram op rivaroxaban niet bekend zijn
  • Huidig ​​​​gebruik van warfarine
  • Personen die om welke reden dan ook van plan zijn de antiretrovirale therapie tijdens de onderzoeksperiode aan te passen
  • Significante myocardziekte (huidige myocarditis of verminderde linkerventrikelejectiefractie onder de ondergrens van normaal) of gediagnosticeerde coronaire hartziekte
  • Significante nierziekte (eGFR <50 milliliter/minuut)
  • Geschiedenis van psychose, convulsies, abnormaal elektro-encefalogram of hersenbeschadiging met significant aanhoudend neurologisch tekort
  • Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
  • Bekende overgevoeligheid voor disulfiram of vorinostat of contra-indicaties voor behandeling met deze middelen
  • Deelname aan een andere latentie-omkeringstudie of ontvangst van vorinostat of disulfiram in de voorgaande 12 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
  • Elke significante acute medische ziekte die ziekenhuisopname vereist binnen de voorafgaande 8 weken
  • Hepatitis B (HBV) of hepatitis C (HCV) co-infectie zoals bepaald door detectie van HBsAg of HCV RNA (personen met een eerdere hepatitis infectie die nu is geklaard komen in aanmerking voor inschrijving)
  • Ontvangst van immunomodulerende middelen (exclusief immunisatie) of systemische chemotherapeutische middelen binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Huidige of recente gastro-intestinale ziekte of operatie die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden
  • Gebruik van werkzame stoffen dat naar de mening van de onderzoeker een adequate naleving van de onderzoeksprocedures in de weg staat
  • Vrouwen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die geen acceptabele anticonceptiemethode kunnen of willen gebruiken om zwangerschap te voorkomen
  • Protocolprocedures niet kunnen of willen volgen

  • De volgende laboratoriumwaarden binnen 6 weken voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart (laboratoriumtests kunnen worden herhaald om aanvaardbare waarden te verkrijgen voordat het falen van de screening wordt geconcludeerd)

    • Levertransaminasen (ASAT of ALAT) ≥3 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Serum totaal bilirubine ≥1,5 x ULN
    • eGFR <50 milliliter/min
    • Hemoglobine <11,0 g/deciliter
    • Aantal bloedplaatjes ≤100 x10^9/L (liter)
    • Absoluut aantal neutrofielen ≤1,5x10^9/L
    • Serumkalium, magnesium, fosfor buiten normale grenzen
    • Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium ≤ ondergrens van normaal

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Experimenteel

Huidig ​​ART-regime van deelnemers:

2 gram disulfiram oraal per dag gedurende een totaal van 28 dagen

400 mg vorinostat oraal per dag op dag 8, 9,10 en dag 22, 23, 24
Geneesmiddel: Disulfiram, (nationale geneesmiddelencode) NDC 0378-4141-01
Deze studie zal open-label disulfiram opleveren. Deelnemers nemen 2 gram (4x500 mg tabletten) disulfiram per dag gedurende in totaal 28 dagen
Geneesmiddel: Vorinostat, NDC 00006-0568-40
Deze studie zal open-label vorinostat opleveren. Deelnemers nemen 400 mg (4x100 mg capsules) vorinostat per dag op dag 8, 9, 10 en dag 22, 23, 24.
Andere namen:
  • Zolinza

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Dag 11 Plasma-HIV-RNA ten opzichte van baseline
Tijdsspanne: Basislijn en 11 dagen
Het primaire eindpunt was het bepalen van de verandering vanaf de uitgangswaarde tot dag 11 van de plasma-HIV-RNA-spiegels na 11 aaneengesloten dagen disulfiram met toediening van vorinostat op dag 8, 9 en 10 bij HIV-geïnfecteerde personen die onderdrukkende ART gebruiken.
Basislijn en 11 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: Bijwerkingen werden continu verzameld gedurende de gehele duur van het onderzoek, vanaf dag 1 van de behandeling tot 2 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, een gemiddelde duur van 3 maanden.

Deze secundaire uitkomst was bedoeld om de incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen [Veiligheid en Verdraagbaarheid] te bepalen tijdens een 28-daagse kuur met continue disulfiram met intermitterende toediening van 3 dagen vorinostat bij twee gelegenheden bij HIV-geïnfecteerde personen die onderdrukkende ART gebruiken.

Een bijwerking wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval bij een deelnemer aan een klinische studie, dat tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet geacht verband te houden met het geneesmiddel. Een SAE wordt gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat; de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname vereist, invaliditeit/ongeschiktheid tot gevolg heeft, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking is, andere situaties zoals beoordeeld door de arts.

Bij elk bezoek werden systematische beoordelingen van bijwerkingen uitgevoerd, ook bij ongeplande bezoeken
Bijwerkingen werden continu verzameld gedurende de gehele duur van het onderzoek, vanaf dag 1 van de behandeling tot 2 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, een gemiddelde duur van 3 maanden.
Plasma-hiv-RNA ten opzichte van de basislijn op aanvullende tijdstippen
Tijdsspanne: Basislijn tot dagen 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop monsters voor elke deelnemer zijn verzameld.
Deze secundaire uitkomst was het bepalen van de verandering in plasma-HIV-RNA-niveaus op extra tijdstippen tijdens en na 11 aaneengesloten dagen disulfiram met toediening van vorinostat op dag 8, 9 en 10 bij HIV-geïnfecteerde personen die onderdrukkende ART gebruiken.
Basislijn tot dagen 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop monsters voor elke deelnemer zijn verzameld.

Andere uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
HIV-RNA-transcriptie ten opzichte van de basislijn op aanvullende tijdstippen
Tijdsspanne: Basislijn tot dagen 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop monsters voor elke deelnemer werden verzameld.
Deze secundaire uitkomst was het meten van de HIV-transcriptie gemeten door celgeassocieerd, niet-gesplitst HIV RNA (CA-US HIV RNA) in CD4+ T-cellen in perifeer bloed ten opzichte van de uitgangswaarde.
Basislijn tot dagen 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop monsters voor elke deelnemer werden verzameld.
Celgeassocieerd totaal HIV-DNA ten opzichte van de basislijn op aanvullende punten
Tijdsspanne: Basislijn en dagen 38, 59, 196 en 197. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop resultaten beschikbaar zijn voor elke deelnemer.
Deze uitkomst was bedoeld om celgeassocieerd totaal en geïntegreerd HIV-DNA in CD4+ T-cellen in perifeer bloed te meten ten opzichte van de uitgangswaarde
Basislijn en dagen 38, 59, 196 en 197. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop resultaten beschikbaar zijn voor elke deelnemer.
Celgeassocieerd geïntegreerd HIV-DNA ten opzichte van de basislijn op aanvullende punten
Tijdsspanne: Basislijn tot dagen 38, 59, 197, 196. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop voor elke deelnemer monsters werden verzameld.
Deze uitkomst was het meten van celgeassocieerd geïntegreerd HIV-DNA in CD4+ T-cellen in perifeer bloed ten opzichte van de uitgangswaarde
Basislijn tot dagen 38, 59, 197, 196. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop voor elke deelnemer monsters werden verzameld.
HIV-niveaus ten opzichte van de uitgangswaarde
Tijdsspanne: Dag 56

Deze uitkomst was bedoeld om de frequentie van induceerbaar virus te meten zoals gemeten met de Tat/rev limiting dilution assay (TILDA) in CD4+ T-cellen in perifeer bloed ten opzichte van de uitgangswaarde.

Niet uitgevoerd als onderdeel van de analyse en er zijn geen toekomstplannen om deze uitkomst te beoordelen, aangezien analyse van 2 deelnemers geen betekenisvolle resultaten zou opleveren, aangezien de deelnemers er niet in slaagden de behandelingskuur te voltooien.
Dag 56
Vorinostat-concentratie in plasma
Tijdsspanne: Basislijn en dagen 8, 11, 15, 21, 37, 58. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop voor elke deelnemer monsters zijn verzameld.
Deze uitkomst was om de concentraties van vorinostat (inclusief de metabolieten) in plasma te meten.
Basislijn en dagen 8, 11, 15, 21, 37, 58. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop voor elke deelnemer monsters zijn verzameld.
Disulfiram-concentratie in plasma
Tijdsspanne: Dagen 8, 11, 22, 25, 28, 56 en 196 Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop voor elke deelnemer monsters zijn verzameld.
Deze uitkomst was om de concentraties van disulfiram (inclusief de metabolieten) in plasma te meten
Dagen 8, 11, 22, 25, 28, 56 en 196 Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop voor elke deelnemer monsters zijn verzameld.
p24-expressie in CD4+ T-cellen ten opzichte van baseline
Tijdsspanne: Basislijn en dagen 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 en 197. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop monsters voor elke deelnemer zijn verzameld.
Deze uitkomst was om de p24-expressie in CD4+ T-cellen te meten ten opzichte van de uitgangswaarde
Basislijn en dagen 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 en 197. Er worden gegevens gerapporteerd voor dagen waarop monsters voor elke deelnemer zijn verzameld.

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University of Melbourne

Medewerkers

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Sharon R Lewin, FRACP, PhD, The Doherty Institute, University of Melbourne

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

8 augustus 2017

Primaire voltooiing (Werkelijk)

9 april 2019

Studie voltooiing (Werkelijk)

9 april 2019

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

14 juni 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

22 juni 2017

Eerst geplaatst (Werkelijk)

26 juni 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

9 februari 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

2 juni 2023

Laatst geverifieerd

1 juni 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • MSD IIS-55750

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Beschrijving IPD-plan

Geen plan om gegevens van individuele deelnemers te delen

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op HIV-infecties

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Indonesia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren