Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Kombinált latencia megfordítása nagy dózisú Disulfiram Plus Vorinostattal HIV-fertőzött egyéneknél ART-ban

2023. június 2. frissítette: University of Melbourne

Kombinált latencia megfordítása nagy dózisú Disulfiram Plus Vorinostattal HIV-fertőzött egyéneknél ART (DIVA): egykarú klinikai vizsgálat

Az antiretrovirális terápia (ART) drámaian csökkenti a Human Immunodeficiency Virus (HIV) replikációját, ami az immunfunkció helyreállításához és a közel normális várható élettartamhoz vezet, de a kezelés élethosszig tartó, és nincs gyógymód. A gyógyulás fő akadálya a hosszú életű differenciálódási 4-es (CD4+) T-sejtek klaszterének fennmaradása, amelyek a HIV "elhallgatott" formáját, az úgynevezett HIV látenciát tartalmazzák.

Ennek a kutatásnak az a célja, hogy megvizsgálja, lehetséges-e csökkenteni a szunnyadó HIV-fertőzés mennyiségét az immunsejtekben a vírus "bekapcsolásával" vagy aktiválásával, és ezáltal a látensen fertőzött memória T-sejtekből való kiszorításával. Ez HIV-termeléshez vezet a sejtben, amely vagy elpusztul, vagy az immunrendszer felismeri és eltávolítja. Mivel nagyon kevés T-sejt fertőzött latensen HIV-vel, ezeknek a sejteknek a halála várhatóan nem befolyásolja az immunrendszer működését, és az új sejtek további fertőzését várhatóan megakadályozza az ART.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Megszűnt

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Az egyik stratégia, amely a látensen fertőzött sejtek gyakoriságának csökkentését célozza az antiretrovirális terápiában (ART) részesülő HIV-fertőzött egyénekben, farmakológiai szerek alkalmazása a HIV látenciájának visszafordítására, ezáltal elindítva a vírus által közvetített sejtlízist vagy az immunmediált elpusztítást. A latenciafordító szerek (LRA) közelmúltbeli klinikai vizsgálatai HIV-fertőzött, ART-ban részesülő alanyokon, beleértve a hiszton-deacetiláz inhibitorokat (HDACi) és a diszulfiram alkoholizmus elleni gyógyszert, azt mutatták, hogy a sejthez kapcsolódó unspliced ​​(CA-US) HIV RNS növekedésének indukálása, ill. plazma HIV RNS lehetséges. Ezeknek a beavatkozásoknak azonban nem volt kimutatható hatása a látensen fertőzött sejtek gyakoriságára vagy az ART abbahagyása utáni vírusrebound idejére, potenciálisan azért, mert a látencia visszafordítása önmagában nem váltott ki megfelelő immunválaszt vagy sejthalált, vagy hogy a látencia megfordításának képessége Egyszeres beavatkozással nagyon rövid időn keresztül, nem volt elegendő hatékonysága, amint azt a közelmúltbeli in vitro vizsgálatok sugallják. Nagyon valószínű, hogy az ART hosszú távú remissziójához olyan beavatkozásokra lesz szükség, amelyek mind a látensen fertőzött sejtek számának csökkenéséhez, mind a HIV-specifikus immunitás növekedéséhez vezetnek, ezért a látensen fertőzött sejtek felszínén a vírusantigének növelésére irányuló stratégia meghatározása szükséges lesz. kulcsfontosságú eleme ennek a stratégiának.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

5

Fázis

  • 2. fázis
  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Ausztrália
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Ausztrália, 3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • 18-65 éves kor között dokumentált HIV-1 fertőzés (antitest pozitív vagy kimutatható plazma HIV-1 RNS)
  • Kombinált ART plazma HIV RNS-sel <50 kópia/ml-nél több mint 3 évig
  • CD4+ T-sejtszám >350 mikroliter szűréskor
  • Képes tájékozott beleegyezést adni
  • Hajlandó tartózkodni az alkoholfogyasztástól a 28 napos diszulfiram-kezelést megelőző egy naptól a 14 napig
  • Egy hónappal az influenza elleni védőoltás beadása után (a szűrővizsgálattól)
  • Nem fogamzóképes nők, akiknek meghatározása szerint > 12 hónapos spontán amenorrhoea és ≥ 45 éves, vagy dokumentált anamnézisben szerepel a következők egyike: méheltávolítás, kétoldali peteeltávolítás vagy petevezeték lekötés.
  • Gyermekvállalási potenciállal rendelkező nők (WOCBP), negatív terhességi teszttel a szűréskor, és beleegyeznek abba, hogy a vizsgálati protokollban meghatározott fogamzásgátló módszerek valamelyikét használják a terhesség elkerülése érdekében

Kizárási kritériumok:

  • Jelenlegi alkoholfogyasztási zavar vagy veszélyes alkoholfogyasztás (>7 ital hetente nőknél vagy > 14 ital hetente férfiaknál) klinikai értékelés alapján
  • Metronidazol vagy bármilyen alkoholt tartalmazó vagy esetleg alkoholt tartalmazó gyógyszerkészítmény jelenlegi vagy közelmúltbeli (az elmúlt 4 napban) használata, beleértve a zselatin kapszulát és a ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprenavir és fozamprenavir folyékony készítményeit, valamint alkoholtartalmú készítményeket, pl. köhögés elleni szirupok, tonikok stb.
  • A tipranavir vagy a maravirok jelenlegi alkalmazása
  • A zidovudin, a stavudin vagy a didanozin jelenlegi alkalmazása (mivel a diszulfiram potenciálisan erős irreverzibilis gátló hatással bír a mitokondriális metabolizmusra, és így súlyosbíthatja e gyógyszerek toxicitását)
  • A rivaroxaban (CYP3A által metabolizált gyógyszer) egyidejű alkalmazása, mivel a diszulfiramnak a rivaroxabanra gyakorolt ​​citokróm P450 gátló hatása nem ismert
  • A warfarin jelenlegi használata
  • Azok a személyek, akik bármilyen okból módosítani kívánják az antiretrovirális terápiát a vizsgálati időszak alatt
  • Jelentős szívizombetegség (jelenlegi szívizomgyulladás vagy csökkent bal kamrai ejekciós frakció a normál alsó határa alatt) vagy diagnosztizált koszorúér-betegség
  • Jelentős vesebetegség (eGFR <50 milliliter/perc)
  • Pszichózis, görcsroham, kóros elektroencefalogram vagy agykárosodás a kórelőzményben jelentős, tartós neurológiai deficittel
  • Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a helyi, gyógyítható rákos megbetegedéseket, amelyek látszólag meggyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata, méhnyak vagy emlő in situ karcinóma.
  • Diszulfirámmal vagy vorinosztáttal szembeni ismert túlérzékenység, vagy az ezekkel a szerekkel való kezelés ellenjavallata
  • Részvétel egy másik latenciafordító vizsgálatban vagy vorinosztát vagy diszulfiram adása a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 12 hónapban
  • Bármely jelentős akut egészségügyi betegség, amely kórházi kezelést igényel a megelőző 8 héten belül
  • Hepatitis B (HBV) vagy hepatitis C (HCV) társfertőzés, amelyet a HBsAg vagy HCV RNS kimutatása határoz meg (azok a személyek, akiknél korábban már megszűnt a hepatitis fertőzés, jogosultak a felvételre)
  • Immunmoduláló szerek (kivéve az immunizálást) vagy szisztémás kemoterápiás szerek átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül
  • Jelenlegi vagy közelmúltbeli gyomor-bélrendszeri betegség vagy műtét, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását
  • Hatóanyag-használat, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozza a vizsgálati eljárásoknak való megfelelő megfelelést
  • Jelenleg terhes vagy szoptató nők
  • Gyermekvállalási potenciállal rendelkező nők (WOCBP), akik nem hajlandók vagy nem tudnak elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazni a terhesség elkerülése érdekében
  • Képtelen vagy nem hajlandó betartani a protokolleljárásokat

  • A következő laboratóriumi értékek a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 6 héten belül (a laborvizsgálatok megismételhetők, hogy elfogadható értékeket kapjunk, mielőtt a szűrés befejeződik)

    • Máj transzaminázok (AST vagy ALT) ≥3-szorosa a normál felső határának (ULN)
    • A szérum összbilirubin értéke ≥1,5 x ULN
    • eGFR <50 milliliter/perc
    • Hemoglobin <11,0 g/deciliter
    • Thrombocytaszám ≤100 x 10^9/l (liter)
    • Abszolút neutrofilszám ≤1,5x10^9/l
    • A szérum kálium, magnézium, foszfor a normál határokon kívül
    • Összes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) vagy ionizált kalcium ≤ alsó normál határérték

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Kísérleti

A résztvevők jelenlegi ART-kúrája:

2 gramm diszulfiram szájon át naponta, összesen 28 napig

400 mg vorinosztát szájon át naponta a 8., 9., 10. és 22., 23., 24. napon
Drog: Diszulfiram, (National Drug Code) NDC 0378-4141-01
Ez a vizsgálat nyílt címke diszulfiramot biztosít. A résztvevők napi 2 gramm (4x500 mg-os tabletta) diszulfiramot kapnak, összesen 28 napon keresztül
Drog: Vorinostat, NDC 00006-0568-40
Ez a tanulmány nyílt címke vorinosztátot biztosít. A résztvevők 400 mg (4x100 mg kapszula) vorinosztátot kapnak naponta a 8., 9., 10. és 22., 23., 24. napon.
Más nevek:
  • Zolinza

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
11. nap Plazma HIV RNS az alapértékhez viszonyítva
Időkeret: Alapállapot és 11 nap
Az elsődleges végpont a plazma HIV-RNS-szintjének kiindulási értékről a 11. napra való változásának meghatározása volt 11 folyamatos diszulfiram-napos vorinosztát-kezelés után a 8., 9. és 10. napon HIV-fertőzött egyéneknél szuppresszív ART-ban.
Alapállapot és 11 nap

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A kezelés során felmerülő nemkívánatos események előfordulása
Időkeret: A nemkívánatos eseményeket folyamatosan gyűjtötték a vizsgálat teljes időtartama alatt, a kezelés 1. napjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja óta eltelt 2 hónapig, átlagosan 3 hónapig.

Ez a másodlagos eredmény a kezelés során fellépő nemkívánatos események előfordulási gyakoriságának meghatározása volt [Biztonság és tolerálhatóság] egy 28 napos folyamatos diszulfiram-kezelés során, két alkalommal 3 napos vorinosztát időszakos adagolásával HIV-fertőzött egyéneknél, akik szuppresszív ART-t kaptak.

Nemkívánatos eseménynek minősül a klinikai vizsgálatban részt vevő bármely nemkívánatos orvosi eseménye, amely időlegesen összefügg egy gyógyszer használatával, függetlenül attól, hogy az a gyógyszerrel kapcsolatosnak tekinthető-e vagy sem. SAE-nek minősül minden olyan nemkívánatos orvosi esemény, amely; halált okoz, életveszélyes, kórházi kezelést vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igényli, rokkantságot/rokkantságot eredményez, veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség, az orvos által megítélt egyéb helyzetek.

A nemkívánatos események szisztematikus értékelését minden egyes látogatáskor elvégezték, beleértve a nem tervezett látogatásokat is
A nemkívánatos eseményeket folyamatosan gyűjtötték a vizsgálat teljes időtartama alatt, a kezelés 1. napjától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja óta eltelt 2 hónapig, átlagosan 3 hónapig.
Plazma HIV RNS a kiindulási értékhez viszonyítva további időpontokban
Időkeret: Kiindulási helyzet a 8., 15., 21., 38., 59., 196., 197. napra. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
Ez a másodlagos eredmény az volt, hogy meghatározzuk a plazma HIV-RNS-szintjének többszörös változását további időpontokban a vorinosztát 8., 9. és 10. napján történő vorinosztát beadása mellett 11 napos diszulfiram-kezelés alatt, szuppresszív ART kezelésben részesülő HIV-fertőzött egyénekben.
Kiindulási helyzet a 8., 15., 21., 38., 59., 196., 197. napra. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.

Egyéb eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
HIV RNS transzkripció az alapvonalhoz viszonyítva további időpontokban
Időkeret: Kiindulási helyzet a 8., 11., 15., 21., 38., 59., 196., 197. napra. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
Ez a másodlagos eredmény a HIV-transzkripció mérése volt, amelyet sejthez kötődő unspliced ​​HIV RNS-sel (CA-US HIV RNS) mértek perifériás vér CD4+ T-sejtekben az alapvonalhoz viszonyítva.
Kiindulási helyzet a 8., 11., 15., 21., 38., 59., 196., 197. napra. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
Sejttel kapcsolatos teljes HIV DNS az alapvonalhoz viszonyítva további pontokon
Időkeret: Kiindulási állapot és 38., 59., 196. és 197. nap. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amelyeken az egyes résztvevők eredményei rendelkezésre állnak.
Ez az eredmény a sejthez kapcsolódó teljes és integrált HIV DNS mérése volt a perifériás vér CD4+ T-sejtekben az alapvonalhoz viszonyítva.
Kiindulási állapot és 38., 59., 196. és 197. nap. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amelyeken az egyes résztvevők eredményei rendelkezésre állnak.
Sejt-asszociált integrált HIV DNS az alapvonalhoz viszonyítva további pontokon
Időkeret: Kiindulási állapot a 38., 59., 197., 196. napra. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
Ez az eredmény a perifériás vér CD4+ T-sejtekben a sejthez kapcsolódó integrált HIV-DNS mérése volt az alapvonalhoz képest
Kiindulási állapot a 38., 59., 197., 196. napra. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
HIV-szintek az alapértékhez viszonyítva
Időkeret: 56. nap

Ez az eredmény az volt, hogy mérjük az indukálható vírus gyakoriságát Tat/rev limiting dilution assay (TILDA) módszerrel mérve perifériás vér CD4+ T-sejtekben az alapvonalhoz viszonyítva.

Nem az elemzés részeként végezték el, és a jövőben nem tervezik ennek az eredménynek az értékelését, mivel 2 résztvevő elemzése nem adna érdemi eredményt, mivel a résztvevőknek nem sikerült befejezniük a kezelési kúrát.
56. nap
Vorinostat koncentrációja a plazmában
Időkeret: A kiindulási állapot és a 8., 11., 15., 21., 37., 58. nap. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
Ez az eredmény a vorinosztát (beleértve metabolitjait) plazmakoncentrációjának mérése volt.
A kiindulási állapot és a 8., 11., 15., 21., 37., 58. nap. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
Diszulfiram koncentráció a plazmában
Időkeret: 8., 11., 22., 25., 28., 56. és 196. nap Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
Ez az eredmény a diszulfiram (beleértve metabolitjait) plazmakoncentrációjának mérése volt
8., 11., 22., 25., 28., 56. és 196. nap Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
p24 expressziója CD4+ T-sejtekben az alapvonalhoz viszonyítva
Időkeret: Kiindulási állapot és 8., 11., 15., 21., 37., 58., 196. és 197. nap. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.
Ez az eredmény a p24 expresszió mérése volt CD4+ T-sejtekben az alapvonalhoz viszonyítva
Kiindulási állapot és 8., 11., 15., 21., 37., 58., 196. és 197. nap. Az adatok azokra a napokra vonatkoznak, amikor minden résztvevőről mintát vettek.

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

University of Melbourne

Együttműködők

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Sharon R Lewin, FRACP, PhD, The Doherty Institute, University of Melbourne

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2017. augusztus 8.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2019. április 9.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2019. április 9.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2017. június 14.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2017. június 22.

Első közzététel (Tényleges)

2017. június 26.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)

2024. február 9.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. június 2.

Utolsó ellenőrzés

2023. június 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • MSD IIS-55750

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

IPD terv leírása

Nem tervezzük megosztani az egyes résztvevők adatait

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a HIV fertőzések

Klinikai vizsgálatok a Diszulfiram, (National Drug Code) NDC 0378-4141-01

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Congo, DR of

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

Iratkozz fel