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Reversión de la latencia combinada con dosis altas de disulfiram más vorinostat en personas infectadas por el VIH que reciben TAR

2 de junio de 2023 actualizado por: University of Melbourne

Reversión de la latencia combinada con dosis altas de disulfiram más vorinostat en personas infectadas por el VIH que reciben TAR (DIVA): un ensayo clínico de un solo grupo

La terapia antirretroviral (TAR) reduce drásticamente la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lo que conduce a la restauración de la función inmunológica y una esperanza de vida casi normal, pero el tratamiento dura toda la vida y no existe una cura. La principal barrera para una cura es la persistencia del grupo de células T de diferenciación 4 (CD4+) de larga duración que contienen una forma "silenciada" del VIH, llamada latencia del VIH.

El propósito de esta investigación es investigar si es posible reducir la cantidad de infección por VIH latente en las células inmunitarias, al "encender" o activar el virus y, por lo tanto, forzarlo a salir de las células T de memoria infectadas de forma latente. Esto conduce a la producción de VIH por parte de la célula, que morirá o será reconocido y eliminado por el sistema inmunitario. Como muy pocas células T están infectadas de forma latente con el VIH, no se espera que la muerte de estas células afecte la función del sistema inmunitario y se espera que la ART prevenga una mayor infección de nuevas células.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Una estrategia destinada a reducir la frecuencia de células con infección latente en personas con VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR) es el uso de agentes farmacológicos para revertir la latencia del VIH, iniciando así la lisis celular mediada por el virus o la destrucción inmunomediada. Ensayos clínicos recientes de agentes reversores de latencia (LRA, por sus siglas en inglés) en sujetos infectados por el VIH que reciben tratamiento antirretroviral, incluidos los inhibidores de la histona desacetilasa (HDACi) y el fármaco contra el alcoholismo disulfiram, han demostrado que la inducción de un aumento en el ARN del VIH no empalmado asociado a células (CA-US) o el ARN del VIH en plasma es posible. Sin embargo, estas intervenciones no tuvieron un efecto demostrable sobre la frecuencia de células infectadas de forma latente o el tiempo hasta el rebote viral después de la interrupción del TAR, posiblemente porque la reversión de la latencia por sí sola no desencadenó una respuesta inmunitaria adecuada o la muerte celular o porque la potencia de la reversión de la latencia con una intervención de agente único durante un período de tiempo muy corto, carecía de potencia suficiente, como lo sugieren estudios in vitro recientes. Es muy probable que la remisión a largo plazo sin TAR requiera intervenciones que conduzcan tanto a una reducción de las células con infección latente como a un aumento de la inmunidad específica del VIH, por lo que será necesario identificar una estrategia para aumentar los antígenos virales en la superficie de las células con infección latente. un componente clave de esta estrategia.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

5

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Australia
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 65 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Edad 18-65 años con infección por VIH-1 documentada (anticuerpo positivo o ARN de VIH-1 detectable en plasma)
  • Recibir TAR combinado con ARN del VIH en plasma <50 copias/ml durante >3 años
  • Recuento de células T CD4+ >350 microlitros en la selección
  • Capaz de proporcionar consentimiento informado
  • Dispuesto a abstenerse del consumo de alcohol desde un día antes hasta 14 días después de completar 28 días de disulfiram
  • Un mes después de la vacuna contra la influenza (desde la visita de selección)
  • Mujeres en edad fértil definida como > 12 meses de amenorrea espontánea y ≥ 45 años de edad, o antecedentes médicos documentados de uno de los siguientes: histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas.
  • Mujeres en edad fértil (WOCBP) con una prueba de embarazo negativa en la selección y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos especificados en el protocolo del estudio para evitar el embarazo

Criterio de exclusión:

  • Trastorno actual por consumo de alcohol o consumo peligroso de alcohol (>7 tragos por semana para mujeres o >14 tragos por semana para hombres) según lo determine la evaluación clínica
  • Uso actual o reciente (en los últimos 4 días) de metronidazol o cualquier formulación de fármaco que contenga alcohol o que pueda contener alcohol, incluidas las cápsulas de gelatina y las formulaciones líquidas de ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprenavir y fosamprenavir, y preparaciones que contienen alcohol como como jarabes para la tos, tónicos, etc.
  • Uso actual de tipranavir o maraviroc
  • Uso actual de zidovudina, estavudina o didanosina (ya que el disulfiram tiene potencialmente efectos inhibidores irreversibles potentes sobre el metabolismo mitocondrial y, por lo tanto, podría exacerbar la toxicidad de estos fármacos)
  • Uso concurrente de rivaroxabán (un medicamento metabolizado por CYP3A) ya que se desconocen los efectos inhibidores del citocromo P450 del disulfiram sobre rivaroxabán
  • Uso actual de warfarina
  • Individuos que tienen la intención de modificar la terapia antirretroviral durante el período de estudio por cualquier motivo
  • Enfermedad miocárdica significativa (miocarditis actual o fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida por debajo del límite inferior normal) o enfermedad coronaria diagnosticada
  • Enfermedad renal significativa (eGFR <50 mililitros/minuto)
  • Antecedentes de psicosis, trastorno convulsivo, electroencefalograma anormal o daño cerebral con déficit neurológico persistente significativo
  • Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres locales curables que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
  • Hipersensibilidad conocida al disulfiram o vorinostat o contraindicaciones al tratamiento con estos agentes
  • Participación en otro estudio de reversión de latencia o recepción de vorinostat o disulfiram en los 12 meses previos al inicio del tratamiento en investigación
  • Cualquier enfermedad médica aguda significativa que requiera hospitalización dentro de las 8 semanas anteriores
  • Coinfección de hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) según lo determinado por la detección de HBsAg o ARN del VHC (las personas con una infección previa por hepatitis que ahora está eliminada son elegibles para la inscripción)
  • Recepción de agentes inmunomoduladores (excluida la inmunización) o agentes quimioterapéuticos sistémicos dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio
  • Cirugía o enfermedad gastrointestinal actual o reciente que pueda afectar la absorción del fármaco en investigación
  • Uso de sustancias activas que, en opinión del investigador, impedirá el cumplimiento adecuado de los procedimientos del estudio.
  • Mujeres que actualmente están embarazadas o amamantando
  • Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que no desean o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo
  • No puede o no quiere cumplir con los procedimientos del protocolo.

  • Los siguientes valores de laboratorio dentro de las 6 semanas antes de comenzar con el fármaco en investigación (las pruebas de laboratorio pueden repetirse para obtener valores aceptables antes de que se concluya la falla en la selección)

    • Transaminasas hepáticas (AST o ALT) ≥3 x límite superior normal (LSN)
    • Bilirrubina sérica total ≥1,5 x LSN
    • eGFR <50 mililitros/min
    • Hemoglobina <11,0 g/decilitro
    • Recuento de plaquetas ≤100 x10^9/L (litro)
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≤1,5x10^9/L
    • Potasio sérico, magnesio, fósforo fuera de los límites normales
    • Calcio total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado ≤ límites inferiores normales

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Experimental

Régimen de TAR actual de los participantes:

2 gramos de disulfiram por vía oral al día durante un total de 28 días

400 mg de vorinostat por vía oral al día los días 8, 9, 10 y los días 22, 23, 24
Droga: Disulfiram, (Código Nacional de Drogas) NDC 0378-4141-01
Este estudio proporcionará disulfiram de etiqueta abierta. Los participantes tomarán 2 gramos (4 comprimidos de 500 mg) de disulfiram al día durante un total de 28 días.
Droga: Vorinostato, NDC 00006-0568-40
Este estudio proporcionará vorinostat de etiqueta abierta. Los participantes tomarán 400 mg (4 cápsulas de 100 mg) de vorinostat al día los días 8, 9, 10 y 22, 23 y 24.
Otros nombres:
  • Zolinza

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Día 11 ARN del VIH en plasma en relación con el valor inicial
Periodo de tiempo: Línea de base y 11 días
El criterio de valoración principal fue determinar el cambio desde el inicio hasta el día 11 de los niveles plasmáticos de ARN del VIH después de 11 días continuos de disulfiram con la administración de vorinostat los días 8, 9 y 10 en personas infectadas por el VIH que reciben TAR supresor.
Línea de base y 11 días

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: Los eventos adversos se recopilaron continuamente durante la duración del estudio desde el día 1 de tratamiento hasta 2 meses desde la última dosis del fármaco del estudio, una duración promedio de 3 meses.

Este resultado secundario fue determinar la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento [seguridad y tolerabilidad] durante un ciclo de 28 días de disulfiram continuo con administración intermitente de 3 días de vorinostat en dos ocasiones en personas infectadas por VIH que reciben TAR supresivo.

Un evento adverso se define como cualquier acontecimiento médico adverso en un participante de un estudio clínico, asociado temporalmente con el uso de un medicamento, ya sea que se considere relacionado o no con el medicamento. Un SAE se define como cualquier suceso médico adverso que; resulta en la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, resulta en discapacidad/incapacidad, es una anomalía congénita/defecto de nacimiento, otras situaciones a juicio del médico.

Se realizaron evaluaciones sistemáticas de eventos adversos en cada visita, incluidas las visitas no programadas.
Los eventos adversos se recopilaron continuamente durante la duración del estudio desde el día 1 de tratamiento hasta 2 meses desde la última dosis del fármaco del estudio, una duración promedio de 3 meses.
ARN del VIH en plasma en relación con el valor inicial en momentos adicionales
Periodo de tiempo: Línea de base hasta los días 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
Este resultado secundario fue determinar el cambio en los niveles plasmáticos de ARN del VIH en momentos adicionales durante y después de 11 días continuos de disulfiram con administración de vorinostat los días 8, 9 y 10 en individuos infectados por VIH que reciben TAR supresor.
Línea de base hasta los días 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Transcripción del ARN del VIH en relación con el valor inicial en momentos adicionales
Periodo de tiempo: Línea de base hasta los días 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
Este resultado secundario fue medir la transcripción del VIH medida por el ARN del VIH no empalmado asociado a células (ARN del VIH CA-US) en células T CD4+ de sangre periférica en relación con el valor inicial.
Línea de base hasta los días 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
ADN total del VIH asociado a células en relación con el valor inicial en puntos adicionales
Periodo de tiempo: Línea de base y días 38, 59, 196 y 197. Los datos se informan para los días en los que los resultados están disponibles para cada participante.
Este resultado fue medir el ADN del VIH total e integrado asociado a células en células T CD4+ de sangre periférica en relación con el valor inicial.
Línea de base y días 38, 59, 196 y 197. Los datos se informan para los días en los que los resultados están disponibles para cada participante.
ADN del VIH integrado asociado a células en relación con el valor inicial en puntos adicionales
Periodo de tiempo: Línea de base hasta los días 38, 59, 197, 196. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
Este resultado fue medir el ADN del VIH integrado asociado a células en células T CD4+ de sangre periférica en relación con el valor inicial.
Línea de base hasta los días 38, 59, 197, 196. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
Niveles de VIH en relación con el valor inicial
Periodo de tiempo: Día 56

Este resultado fue medir la frecuencia del virus inducible según lo medido por el ensayo de dilución limitante Tat/rev (TILDA) en células T CD4+ de sangre periférica en relación con el valor inicial.

No se realizó como parte del análisis y no hay planes futuros para evaluar este resultado, ya que el análisis de 2 participantes no proporcionaría ningún resultado significativo, dado que los participantes no lograron completar el curso de tratamiento.
Día 56
Concentración de vorinostat en plasma
Periodo de tiempo: Línea de base y días 8, 11, 15, 21, 37, 58. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
Este resultado fue medir las concentraciones de vorinostat (incluidos sus metabolitos) en plasma.
Línea de base y días 8, 11, 15, 21, 37, 58. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
Concentración de disulfiram en plasma
Periodo de tiempo: Días 8, 11, 22, 25, 28, 56 y 196 Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
Este resultado fue medir las concentraciones de disulfiram (incluidos sus metabolitos) en plasma.
Días 8, 11, 22, 25, 28, 56 y 196 Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
Expresión de p24 en células T CD4+ en relación con el valor inicial
Periodo de tiempo: Línea de base y días 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 y 197. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.
Este resultado fue medir la expresión de p24 en células T CD4+ en relación con el valor inicial.
Línea de base y días 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 y 197. Los datos se informan para los días en los que se recolectaron muestras para cada participante.

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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University of Melbourne

Colaboradores

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

Investigadores

  • Investigador principal: Sharon R Lewin, FRACP, PhD, The Doherty Institute, University of Melbourne

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

8 de agosto de 2017

Finalización primaria (Actual)

9 de abril de 2019

Finalización del estudio (Actual)

9 de abril de 2019

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

14 de junio de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de junio de 2017

Publicado por primera vez (Actual)

26 de junio de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

9 de febrero de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

2 de junio de 2023

Última verificación

1 de junio de 2023

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • MSD IIS-55750

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Descripción del plan IPD

No hay plan para compartir datos de participantes individuales

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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