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Inversion de la latence combinée avec une dose élevée de disulfirame et de vorinostat chez les personnes infectées par le VIH sous TAR

2 juin 2023 mis à jour par: University of Melbourne

Inversion de latence combinée avec une dose élevée de disulfirame et de vorinostat chez des personnes infectées par le VIH sous TAR (DIVA) : un essai clinique à un seul bras

La thérapie antirétrovirale (ART) réduit considérablement la réplication du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ce qui entraîne la restauration de la fonction immunitaire et une espérance de vie presque normale, mais le traitement dure toute la vie et il n'y a pas de remède. Le principal obstacle à la guérison est la persistance d'un groupe de lymphocytes T de différenciation 4 (CD4+) à longue durée de vie qui contiennent une forme "silencieuse" du VIH, appelée latence du VIH.

Le but de cette recherche est d'étudier s'il est possible de réduire la quantité d'infection par le VIH dormante dans les cellules immunitaires, en "allumant" ou en activant le virus et donc en le forçant à sortir des cellules T mémoire infectées de manière latente. Cela conduit à la production de VIH par la cellule, qui mourra ou sera reconnu et éliminé par le système immunitaire. Comme très peu de lymphocytes T sont infectés de manière latente par le VIH, la mort de ces cellules ne devrait pas affecter le fonctionnement du système immunitaire et une nouvelle infection de nouvelles cellules devrait être empêchée par la TAR.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Une stratégie visant à réduire la fréquence des cellules infectées de manière latente chez les personnes infectées par le VIH sous traitement antirétroviral (ART) consiste à utiliser des agents pharmacologiques pour inverser la latence du VIH, initiant ainsi la lyse cellulaire à médiation virale ou la destruction à médiation immunitaire. Des essais cliniques récents d'agents d'inversion de la latence (ARL) chez des sujets infectés par le VIH sous TAR, y compris des inhibiteurs d'histone désacétylase (HDACi) et le disulfirame, un anti-alcoolique, ont montré que l'induction d'une augmentation de l'ARN du VIH non épissé (CA-US) ou l'ARN VIH plasmatique est possible. Pourtant, ces interventions n'ont pas eu d'effet démontrable sur la fréquence des cellules infectées de manière latente ou sur le temps de rebond viral après l'arrêt du TAR, potentiellement parce que l'inversion de la latence seule n'a pas déclenché une réponse immunitaire adéquate ou la mort cellulaire ou que la puissance de l'inversion de la latence avec une intervention à agent unique sur une très courte période de temps, manquait de puissance suffisante, comme le suggèrent de récentes études in vitro. Il est très probable qu'une rémission à long terme sans TAR nécessitera des interventions qui conduisent à la fois à une réduction des cellules infectées de manière latente et à une augmentation de l'immunité spécifique au VIH. un élément clé de cette stratégie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

5

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Australie
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australie, 3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Âgé de 18 à 65 ans avec une infection par le VIH-1 documentée (anticorps plasmatiques positifs ou ARN du VIH-1 détectable)
  • Recevoir une association de TARV avec un ARN VIH plasmatique < 50 copies/mL pendant > 3 ans
  • Numération des lymphocytes T CD4+ > 350 microlitres au dépistage
  • Capable de fournir un consentement éclairé
  • Disposé à s'abstenir de consommer de l'alcool d'un jour avant à 14 jours après avoir terminé 28 jours de disulfirame
  • Un mois après le vaccin antigrippal (à partir de la visite de dépistage)
  • Femmes en âge de procréer définies comme > 12 mois d'aménorrhée spontanée et ≥ 45 ans, ou antécédents médicaux documentés de l'un des éléments suivants : hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes.
  • Femmes en âge de procréer (WOCBP) avec un test de grossesse négatif lors du dépistage et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception spécifiées dans le protocole d'étude pour éviter une grossesse

Critère d'exclusion:

  • Trouble actuel de consommation d'alcool ou consommation dangereuse d'alcool (> 7 verres par semaine pour les femmes ou > 14 verres par semaine pour les hommes) tel que déterminé par une évaluation clinique
  • Utilisation actuelle ou récente (au cours des 4 derniers jours) de métronidazole ou de toute formulation médicamenteuse contenant de l'alcool ou susceptible de contenir de l'alcool, y compris la capsule de gélatine et les formulations liquides de ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprénavir et fosamprénavir, et les préparations contenant de l'alcool telles que comme sirops contre la toux, toniques, etc.
  • Utilisation actuelle du tipranavir ou du maraviroc
  • Utilisation actuelle de la zidovudine, de la stavudine ou de la didanosine (car le disulfiram a potentiellement de puissants effets inhibiteurs irréversibles sur le métabolisme mitochondrial et pourrait donc exacerber la toxicité de ces médicaments)
  • Utilisation concomitante de rivaroxaban (un médicament métabolisé par le CYP3A) car les effets inhibiteurs du cytochrome P450 du disulfirame sur le rivaroxaban sont inconnus
  • Utilisation actuelle de la warfarine
  • Les personnes qui ont l'intention de modifier le traitement antirétroviral pendant la période d'étude pour une raison quelconque
  • Maladie myocardique importante (myocardite actuelle ou fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite en dessous de la limite inférieure de la normale) ou maladie coronarienne diagnostiquée
  • Maladie rénale importante (eGFR <50 millilitre/minute)
  • Antécédents de psychose, de trouble convulsif, d'électroencéphalogramme anormal ou de lésions cérébrales avec déficit neurologique persistant important
  • Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers locaux curables apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
  • Hypersensibilité connue au disulfirame ou au vorinostat ou contre-indications au traitement par ces agents
  • Participation à une autre étude d'inversion de la latence ou réception de vorinostat ou de disulfirame au cours des 12 mois précédents avant de commencer le traitement expérimental
  • Toute maladie médicale aiguë importante nécessitant une hospitalisation dans les 8 semaines précédentes
  • Co-infection par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC), déterminée par la détection de l'HBsAg ou de l'ARN du VHC (les personnes ayant déjà été infectées par l'hépatite et maintenant éliminées sont éligibles à l'inscription)
  • Réception d'agents immunomodulateurs (à l'exclusion de la vaccination) ou d'agents chimiothérapeutiques systémiques dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
  • Maladie ou chirurgie gastro-intestinale actuelle ou récente pouvant avoir un impact sur l'absorption du médicament expérimental
  • Utilisation d'une substance active qui, de l'avis de l'investigateur, empêchera le respect adéquat des procédures de l'étude
  • Les femmes qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent
  • Femmes en âge de procréer (WOCBP) qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse
  • Incapable ou peu disposé à adhérer aux procédures du protocole

  • Les valeurs de laboratoire suivantes dans les 6 semaines avant de commencer le médicament expérimental (les tests de laboratoire peuvent être répétés pour obtenir des valeurs acceptables avant que l'échec au dépistage ne soit conclu)

    • Transaminases hépatiques (AST ou ALT) ≥ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine totale sérique ≥ 1,5 x LSN
    • eGFR <50 millilitres/min
    • Hémoglobine <11,0 g/décilitre
    • Numération plaquettaire ≤100 x10^9/L (litre)
    • Nombre absolu de neutrophiles ≤1,5x10^9/L
    • Potassium, magnésium, phosphore sériques en dehors des limites normales
    • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium ionisé ≤ limites normales inférieures

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Expérimental

Régime TAR actuel des participants :

2 grammes de disulfirame par voie orale par jour pendant un total de 28 jours

400 mg de vorinostat par voie orale par jour les jours 8, 9,10 et 22, 23, 24
Médicament: Disulfirame, (Code national des médicaments) NDC 0378-4141-01
Cette étude fournira du disulfirame en ouvert. Les participants prendront 2 grammes (4 comprimés de 500 mg) de disulfirame par jour pendant 28 jours au total
Médicament: Vorinostat, NDC 00006-0568-40
Cette étude fournira du vorinostat en ouvert. Les participants prendront 400 mg (4 gélules de 100 mg) de vorinostat par jour les jours 8, 9, 10 et les jours 22, 23, 24.
Autres noms:
  • Zolinza

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Jour 11 ARN du VIH plasmatique par rapport à la ligne de base
Délai: Base de référence et 11 jours
Le critère d'évaluation principal était de déterminer le changement entre l'inclusion et le jour 11 des taux plasmatiques d'ARN du VIH après 11 jours continus de disulfirame avec administration de vorinostat aux jours 8, 9 et 10 chez les personnes infectées par le VIH sous TAR suppressif.
Base de référence et 11 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement
Délai: Les événements indésirables ont été collectés en continu tout au long de la durée de l'étude, du premier jour de traitement jusqu'à 2 mois depuis la dernière dose du médicament à l'étude, soit une durée moyenne de 3 mois.

Ce résultat secondaire visait à déterminer l'incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement [innocuité et tolérance] au cours d'un traitement continu de 28 jours par disulfirame avec administration intermittente de 3 jours de vorinostat à deux reprises chez des personnes infectées par le VIH sous TAR suppressif.

Un événement indésirable est défini comme tout événement médical indésirable chez un participant à une étude clinique, temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament. Un EIG est défini comme tout événement médical indésirable qui : entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité/une incapacité, est une anomalie congénitale/une anomalie congénitale, ou d'autres situations jugées par le médecin.

Des évaluations systématiques des événements indésirables ont été effectuées à chaque visite, y compris les visites imprévues
Les événements indésirables ont été collectés en continu tout au long de la durée de l'étude, du premier jour de traitement jusqu'à 2 mois depuis la dernière dose du médicament à l'étude, soit une durée moyenne de 3 mois.
ARN du VIH plasmatique par rapport à la ligne de base à des moments supplémentaires
Délai: Référence jusqu'aux jours 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
Ce résultat secondaire consistait à déterminer le facteur de variation des taux plasmatiques d'ARN du VIH à des moments supplémentaires pendant et après 11 jours continus de disulfirame avec administration de vorinostat aux jours 8, 9 et 10 chez les personnes infectées par le VIH sous TAR suppressif.
Référence jusqu'aux jours 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Transcription de l'ARN du VIH par rapport à la ligne de base à des moments supplémentaires
Délai: Référence jusqu'aux jours 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
Ce résultat secondaire consistait à mesurer la transcription du VIH mesurée par l'ARN du VIH non épissé associé aux cellules (ARN du VIH CA-US) dans les cellules T CD4+ du sang périphérique par rapport à la ligne de base.
Référence jusqu'aux jours 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
ADN total du VIH associé aux cellules par rapport à la ligne de base à des points supplémentaires
Délai: Base de référence et jours 38, 59, 196 et 197. Les données sont rapportées pour les jours où les résultats sont disponibles pour chaque participant.
Ce résultat consistait à mesurer l'ADN du VIH total et intégré associé aux cellules dans les lymphocytes T CD4+ du sang périphérique par rapport à la ligne de base.
Base de référence et jours 38, 59, 196 et 197. Les données sont rapportées pour les jours où les résultats sont disponibles pour chaque participant.
ADN du VIH intégré associé aux cellules par rapport à la ligne de base à des points supplémentaires
Délai: Référence jusqu'aux jours 38, 59, 197, 196. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
Ce résultat consistait à mesurer l'ADN du VIH intégré associé aux cellules dans les lymphocytes T CD4+ du sang périphérique par rapport à la ligne de base.
Référence jusqu'aux jours 38, 59, 197, 196. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
Niveaux de VIH par rapport à la ligne de base
Délai: Jour 56

Ce résultat consistait à mesurer la fréquence du virus inductible telle que mesurée par le test de dilution limite Tat/rev (TILDA) dans les cellules T CD4+ du sang périphérique par rapport à la ligne de base.

Non réalisée dans le cadre de l'analyse et il n'est pas prévu d'évaluer ce résultat, car l'analyse de 2 participants ne fournirait aucun résultat significatif, étant donné que les participants n'ont pas réussi à terminer le traitement.
Jour 56
Concentration de vorinostat dans le plasma
Délai: Base de référence et jours 8, 11, 15, 21, 37, 58. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
Ce résultat consistait à mesurer les concentrations de vorinostat (y compris ses métabolites) dans le plasma.
Base de référence et jours 8, 11, 15, 21, 37, 58. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
Concentration de disulfirame dans le plasma
Délai: Jours 8, 11, 22, 25, 28, 56 et 196 Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
Ce résultat consistait à mesurer les concentrations de disulfirame (y compris ses métabolites) dans le plasma
Jours 8, 11, 22, 25, 28, 56 et 196 Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
Expression de p24 dans les lymphocytes T CD4+ par rapport à la ligne de base
Délai: Base de référence et jours 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 et 197. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.
Ce résultat consistait à mesurer l'expression de p24 dans les lymphocytes T CD4+ par rapport à la ligne de base.
Base de référence et jours 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 et 197. Les données sont rapportées pour les jours où des échantillons ont été collectés pour chaque participant.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Melbourne

Collaborateurs

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Sharon R Lewin, FRACP, PhD, The Doherty Institute, University of Melbourne

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

8 août 2017

Achèvement primaire (Réel)

9 avril 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

9 avril 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 juin 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 juin 2017

Première publication (Réel)

26 juin 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

9 février 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 juin 2023

Dernière vérification

1 juin 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • MSD IIS-55750

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Pas de plan pour partager les données individuelles des participants

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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Essais cliniques sur Disulfirame, (Code national des médicaments) NDC 0378-4141-01

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