Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Skojarzone odwrócenie latencji z dużą dawką disulfiramu i worinostatu u osób zakażonych wirusem HIV poddawanych ART

2 czerwca 2023 zaktualizowane przez: University of Melbourne

Kombinacja odwrócenia latencji z dużą dawką disulfiramu plus worinostatu u osób zakażonych wirusem HIV na ART (DIVA): jednoramienne badanie kliniczne

Terapia antyretrowirusowa (ART) radykalnie zmniejsza replikację ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), prowadząc do przywrócenia funkcji odpornościowych i prawie normalnej oczekiwanej długości życia, ale leczenie trwa całe życie i nie ma lekarstwa. Główną przeszkodą w wyleczeniu jest utrzymywanie się długo żyjących klastrów różnicowania 4 (CD4+) komórek T, które zawierają „wyciszoną” postać wirusa HIV, zwaną latencją HIV.

Celem tych badań jest zbadanie, czy możliwe jest zmniejszenie liczby uśpionych infekcji HIV w komórkach odpornościowych poprzez „włączenie” lub aktywację wirusa, a tym samym wypchnięcie go z latentnie zainfekowanych komórek T pamięci. Prowadzi to do produkcji wirusa HIV przez komórkę, który albo umrze, albo zostanie rozpoznany i wyeliminowany przez układ odpornościowy. Ponieważ bardzo niewiele limfocytów T jest w sposób utajony zakażonych wirusem HIV, nie oczekuje się, aby śmierć tych komórek miała wpływ na funkcjonowanie układu odpornościowego, a dalszemu zakażeniu nowych komórek oczekuje się dzięki ART.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Jedną ze strategii mających na celu zmniejszenie częstości latentnie zakażonych komórek u osób zakażonych HIV podczas terapii przeciwretrowirusowej (ART) jest zastosowanie środków farmakologicznych w celu odwrócenia latencji HIV, inicjując w ten sposób lizę komórek za pośrednictwem wirusów lub zabijanie za pośrednictwem układu immunologicznego. Niedawne badania kliniczne środków odwracających latencję (LRA) u pacjentów zakażonych wirusem HIV poddawanych ART, w tym inhibitorów deacetylazy histonowej (HDACi) i leku przeciwalkoholowego disulfiramu, wykazały, że wywołanie wzrostu HIV RNA w osoczu jest możliwe. Jednak te interwencje nie miały widocznego wpływu na częstość latentnie zakażonych komórek lub czas do odbicia wirusa po zaprzestaniu ART, potencjalnie ponieważ samo odwrócenie latencji nie wywołało odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej lub śmierci komórek lub że siła odwrócenia latencji z interwencją pojedynczego środka przez bardzo krótki okres czasu, nie miał wystarczającej mocy, jak sugerują ostatnie badania in vitro. Jest wysoce prawdopodobne, że długoterminowa remisja po ART będzie wymagała interwencji, które doprowadzą zarówno do zmniejszenia liczby komórek zakażonych latentnie, jak i zwiększenia odporności specyficznej dla HIV, dlatego też określenie strategii zwiększenia antygenów wirusowych na powierzchni komórek zakażonych latentnie będzie kluczowym elementem tej strategii.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

5

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Australia
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 65 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Wiek 18-65 lat z udokumentowanym zakażeniem HIV-1 (pozytywne przeciwciała lub wykrywalne RNA HIV-1 w osoczu)
  • Otrzymywanie kombinacji ART z HIV RNA w osoczu <50 kopii/ml przez ponad 3 lata
  • Liczba limfocytów T CD4+ >350 mikrolitrów podczas badania przesiewowego
  • Potrafi wyrazić świadomą zgodę
  • Chęć powstrzymania się od spożywania alkoholu od jednego dnia przed do 14 dni po zakończeniu 28 dni przyjmowania disulfiramu
  • Miesiąc po szczepieniu przeciw grypie (od wizyty przesiewowej)
  • Kobiety w wieku rozrodczym zdefiniowane jako > 12 miesięcy spontanicznego braku miesiączki i ≥ 45 lat lub udokumentowana historia medyczna jednego z następujących: histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów.
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) z negatywnym wynikiem testu ciążowego podczas badania przesiewowego i zgadzają się na stosowanie jednej z metod antykoncepcji określonych w protokole badania w celu uniknięcia ciąży

Kryteria wyłączenia:

  • Aktualne zaburzenie związane z używaniem alkoholu lub ryzykowne spożywanie alkoholu (> 7 drinków tygodniowo dla kobiet lub > 14 drinków tygodniowo dla mężczyzn) określone na podstawie oceny klinicznej
  • Obecne lub niedawne (w ciągu ostatnich 4 dni) stosowanie metronidazolu lub jakiegokolwiek leku zawierającego alkohol lub mogącego zawierać alkohol, w tym kapsułki żelatynowe i płynne preparaty rytonawiru, rytonawiru/lopinawiru, amprenawiru i fosamprenawiru oraz preparaty zawierające alkohol, takie jak jako syropy na kaszel, toniki itp.
  • Obecne stosowanie typranawiru lub marawiroku
  • Obecne stosowanie zydowudyny, stawudyny lub dydanozyny (ponieważ disulfiram potencjalnie ma silne nieodwracalne działanie hamujące na metabolizm mitochondriów, a zatem może nasilać toksyczność tych leków)
  • Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu (lek metabolizowany przez CYP3A), ponieważ działanie disulfiramu hamujące cytochrom P450 na rywaroksaban jest nieznane
  • Obecne stosowanie warfaryny
  • Osoby, które z jakiegokolwiek powodu zamierzają zmodyfikować terapię antyretrowirusową w okresie badania
  • Istotna choroba mięśnia sercowego (aktualne zapalenie mięśnia sercowego lub obniżona frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej dolnej granicy normy) lub rozpoznana choroba wieńcowa
  • Poważna choroba nerek (eGFR <50 mililitrów/minutę)
  • Historia psychozy, zaburzenia napadowego, nieprawidłowy elektroencefalogram lub uszkodzenie mózgu ze znacznym utrzymującym się deficytem neurologicznym
  • Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem miejscowo uleczalnych raków, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
  • Stwierdzona nadwrażliwość na disulfiram lub worinostat lub przeciwwskazania do leczenia tymi lekami
  • Udział w innym badaniu odwracania latencji lub przyjmowanie worinostatu lub disulfiramu w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia eksperymentalnego
  • Każda istotna ostra choroba medyczna wymagająca hospitalizacji w ciągu ostatnich 8 tygodni
  • Współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) na podstawie wykrycia HBsAg lub HCV RNA (osoby, u których wcześniej wyleczono zapalenie wątroby, kwalifikują się do rejestracji)
  • Otrzymanie środków immunomodulujących (z wyłączeniem immunizacji) lub ogólnoustrojowych środków chemioterapeutycznych w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
  • Obecna lub niedawno przebyta choroba przewodu pokarmowego lub operacja, która może mieć wpływ na wchłanianie badanego leku
  • Stosowanie substancji czynnej, które w opinii badacza uniemożliwi odpowiednie przestrzeganie procedur badania
  • Kobiety, które są obecnie w ciąży lub karmią piersią
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży
  • Niezdolność lub niechęć do przestrzegania procedur protokołu

  • Następujące wartości laboratoryjne w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku (badania laboratoryjne można powtórzyć w celu uzyskania akceptowalnych wartości przed zakończeniem niepowodzenia w badaniu przesiewowym)

    • Transaminazy wątrobowe (AspAT lub ALT) ≥3 x górna granica normy (GGN)
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≥1,5 x GGN
    • eGFR <50 mililitrów/min
    • Hemoglobina <11,0 g/dl
    • Liczba płytek krwi ≤100 x10^9/L (litr)
    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≤1,5x10^9/L
    • Potas, magnez, fosfor w surowicy poza normą
    • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy) lub wapń zjonizowany ≤ dolna granica normy

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Eksperymentalny

Obecny program ART uczestników:

2 gramy disulfiramu doustnie dziennie przez łącznie 28 dni

400 mg worinostatu doustnie dziennie w dniach 8, 9, 10 i 22, 23, 24
Lek: Disulfiram, (National Drug Code) NDC 0378-4141-01
To badanie dostarczy otwartego disulfiramu. Uczestnicy będą przyjmować 2 gramy (tabletki 4x500 mg) disulfiramu dziennie przez łącznie 28 dni
Lek: Vorinostat, NDC 00006-0568-40
Badanie to zapewni worinostat metodą otwartej próby. Uczestnicy będą przyjmować 400 mg (4 x 100 mg kapsułek) worinostatu dziennie w dniach 8, 9, 10 oraz w dniach 22, 23, 24.
Inne nazwy:
  • Zolinza

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Dzień 11. RNA HIV w osoczu w porównaniu do wartości wyjściowych
Ramy czasowe: Wartość bazowa i 11 dni
Pierwszorzędowym punktem końcowym było określenie zmiany poziomu RNA HIV w osoczu od wartości początkowej do 11. dnia po 11 kolejnych dniach stosowania disulfiramu z podaniem worinostatu w 8., 9. i 10. dniu u osób zakażonych wirusem HIV stosujących supresyjną ART.
Wartość bazowa i 11 dni

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych powstałych podczas leczenia
Ramy czasowe: Zdarzenia niepożądane zbierano w sposób ciągły przez cały czas trwania badania, od 1 dnia leczenia do 2 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku, średni czas trwania wynosił 3 miesiące

Ten drugorzędny wynik polegał na określeniu częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem [bezpieczeństwo i tolerancja] podczas 28-dniowego cyklu ciągłego podawania disulfiramu z przerywanym podawaniem 3-dniowego worinostatu dwukrotnie u osób zakażonych wirusem HIV stosujących supresyjną ART.

Zdarzenie niepożądane definiuje się jako każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne u uczestnika badania klinicznego, tymczasowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy jest ono uważane za związane z produktem leczniczym, czy też nie. SAE definiuje się jako każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne, które: powoduje śmierć, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia dotychczasowej hospitalizacji, powoduje niepełnosprawność/niezdolność do pracy, jest wadą wrodzoną/wadą wrodzoną, inne sytuacje ocenione przez lekarza.

Podczas każdej wizyty, w tym wizyt nieplanowanych, przeprowadzano systematyczną ocenę zdarzeń niepożądanych
Zdarzenia niepożądane zbierano w sposób ciągły przez cały czas trwania badania, od 1 dnia leczenia do 2 miesięcy od ostatniej dawki badanego leku, średni czas trwania wynosił 3 miesiące
HIV RNA w osoczu w stosunku do wartości wyjściowych w dodatkowych punktach czasowych
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa do dni 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Dane przedstawiono dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Ten drugorzędny wynik polegał na określeniu krotności zmiany poziomu RNA HIV w osoczu w dodatkowych punktach czasowych w trakcie i po 11 kolejnych dniach stosowania disulfiramu z podawaniem worinostatu w dniach 8, 9 i 10 u osób zakażonych wirusem HIV stosujących supresyjną ART.
Wartość wyjściowa do dni 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Dane przedstawiono dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Transkrypcja RNA HIV w stosunku do wartości wyjściowych w dodatkowych punktach czasowych
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa do dni 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Dane podano dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Ten drugorzędny wynik polegał na zmierzeniu transkrypcji wirusa HIV mierzonej za pomocą związanego z komórką niepoddanego splicingowi RNA HIV (CA-US HIV RNA) w komórkach T CD4+ krwi obwodowej w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa do dni 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Dane podano dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Całkowity DNA wirusa HIV powiązany z komórką w stosunku do wartości wyjściowych w dodatkowych punktach
Ramy czasowe: Wartość bazowa i dni 38, 59, 196 i 197. Dane są raportowane dla dni, w których dostępne są wyniki dla każdego uczestnika.
Wynik ten polegał na zmierzeniu całkowitego i zintegrowanego DNA wirusa HIV związanego z komórkami w limfocytach T CD4+ krwi obwodowej w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość bazowa i dni 38, 59, 196 i 197. Dane są raportowane dla dni, w których dostępne są wyniki dla każdego uczestnika.
Zintegrowane z komórkami DNA wirusa HIV w odniesieniu do linii bazowej w dodatkowych punktach
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa do dni 38, 59, 197, 196. Dane przedstawiono dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Wynik ten polegał na zmierzeniu związanego z komórkami zintegrowanego DNA HIV w limfocytach T CD4+ krwi obwodowej w porównaniu z wartością wyjściową
Wartość wyjściowa do dni 38, 59, 197, 196. Dane przedstawiono dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Poziomy wirusa HIV w stosunku do wartości wyjściowych
Ramy czasowe: Dzień 56

Wynik ten polegał na zmierzeniu częstości występowania indukowalnego wirusa, jak zmierzono za pomocą testu ograniczającego rozcieńczenia Tat/rev (TILDA) w komórkach T CD4+ krwi obwodowej w stosunku do wartości wyjściowych.

Nie przeprowadzono w ramach analizy i nie ma przyszłych planów oceny tego wyniku, ponieważ analiza 2 uczestników nie dostarczyłaby żadnych znaczących wyników, biorąc pod uwagę, że uczestnikom nie udało się ukończyć kursu leczenia.
Dzień 56
Stężenie worinostatu w osoczu
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i dni 8, 11, 15, 21, 37, 58. Dane przedstawiono dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Celem tego badania był pomiar stężenia worinostatu (w tym jego metabolitów) w osoczu.
Wartość wyjściowa i dni 8, 11, 15, 21, 37, 58. Dane przedstawiono dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Stężenie disulfiramu w osoczu
Ramy czasowe: Dni 8, 11, 22, 25, 28, 56 i 196 Dane podaje się dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Celem tego badania był pomiar stężenia disulfiramu (w tym jego metabolitów) w osoczu
Dni 8, 11, 22, 25, 28, 56 i 196 Dane podaje się dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Ekspresja p24 w komórkach T CD4+ w stosunku do wartości wyjściowych
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa i dni 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 i 197. Dane przedstawiono dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.
Wynik ten polegał na zmierzeniu ekspresji p24 w komórkach T CD4+ w stosunku do wartości wyjściowych
Wartość wyjściowa i dni 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 i 197. Dane przedstawiono dla dni, w których pobrano próbki od każdego uczestnika.

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

University of Melbourne

Współpracownicy

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

Śledczy

  • Główny śledczy: Sharon R Lewin, FRACP, PhD, The Doherty Institute, University of Melbourne

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

8 sierpnia 2017

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

9 kwietnia 2019

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

9 kwietnia 2019

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

14 czerwca 2017

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

22 czerwca 2017

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

26 czerwca 2017

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

9 lutego 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

2 czerwca 2023

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • MSD IIS-55750

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Opis planu IPD

Brak planu udostępniania danych poszczególnych uczestników

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Zakażenia wirusem HIV

Badania kliniczne na Disulfiram, (National Drug Code) NDC 0378-4141-01

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Gabon

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj