Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Kombinationsforsinkelsesvending med højdosis disulfiram plus vorinostat hos HIV-inficerede individer på ART

2. juni 2023 opdateret af: University of Melbourne

Kombinationsventetidsvending med højdosis disulfiram plus vorinostat hos HIV-inficerede individer på ART (DIVA): Et enkeltarms klinisk forsøg

Antiretroviral terapi (ART) reducerer dramatisk replikationen af ​​humant immundefektvirus (HIV), hvilket fører til genoprettelse af immunfunktionen og en næsten normal forventet levetid, men behandlingen er livslang, og der er ingen kur. Den største barriere for en kur er persistensen af ​​langlivede klynge af differentiering 4 (CD4+) T-celler, der indeholder en "tilstumset" form for HIV, kaldet HIV-latens.

Formålet med denne forskning er at undersøge, om det kan være muligt at reducere mængden af ​​sovende HIV-infektion i immunceller, ved at "tænde" eller aktivere virussen og dermed tvinge den ud af de latent inficerede hukommelses-T-celler. Dette fører til produktion af HIV af cellen, som enten vil dø eller vil blive genkendt og elimineret af immunsystemet. Da meget få T-celler er latent inficeret med HIV, forventes disse cellers død ikke at påvirke immunsystemets funktion, og yderligere infektion af nye celler forventes at blive forhindret af ART.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

En strategi, der sigter mod at reducere frekvensen af ​​latent inficerede celler hos HIV-inficerede individer på antiretroviral terapi (ART) er brugen af ​​farmakologiske midler til at vende HIV-latenstiden og derved initiere virus-medieret cellelyse eller immunmedieret drab. Nylige kliniske forsøg med latency reversing agents (LRA'er) i HIV-inficerede forsøgspersoner på ART, herunder histon-deacetylase-hæmmere (HDACi) og anti-alkoholisme-lægemidlet disulfiram, har vist, at inducering af en stigning i Cell Associated Unspliced ​​(CA-US) HIV RNA eller plasma HIV RNA er muligt. Alligevel havde disse indgreb ikke en påviselig effekt på frekvensen af ​​latent inficerede celler eller tid til viral rebound efter ophør med ART, potentielt fordi latensreversering alene ikke udløste et tilstrækkeligt immunrespons eller celledød, eller at styrken af ​​latency reversering med et enkeltstofintervention over en meget kort periode, manglede tilstrækkelig styrke, som antydet af nyere in vitro undersøgelser. Det er højst sandsynligt, at langvarig remission uden for ART vil kræve indgreb, der fører til både en reduktion af latent inficerede celler og en stigning i HIV-specifik immunitet, derfor vil det være at identificere en strategi til at øge virale antigener på overfladen af ​​latent inficerede celler. en nøglekomponent i denne strategi.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

5

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Australien
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 65 år (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Alder 18-65 år med dokumenteret HIV-1 infektion (antistofpositiv eller påviselig plasma HIV-1 RNA)
  • Modtager kombination ART med plasma HIV RNA <50 kopier/ml i >3 år
  • CD4+ T-celletal >350 mikroliter ved screening
  • Kan give informeret samtykke
  • Villig til at afholde sig fra alkoholforbrug fra en dag før til 14 dage efter at have afsluttet 28 dage med disulfiram
  • En måned efter influenzavaccine (fra screeningsbesøg)
  • Kvinder i ikke-fertil alder defineret som > 12 måneders spontan amenoré og ≥ 45 år, eller dokumenteret sygehistorie med en af ​​følgende: hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering.
  • Women of Child Bearing Potential (WOCBP) med en negativ graviditetstest ved screening og accepterer at bruge en af ​​undersøgelsesprotokollens specificerede præventionsmetoder for at undgå graviditet

Ekskluderingskriterier:

  • Aktuel alkoholforbrugsforstyrrelse eller farligt alkoholforbrug (>7 drinks om ugen for kvinder eller > 14 drinks om ugen for mænd) som bestemt ved klinisk evaluering
  • Aktuel eller nylig (inden for de sidste 4 dage) brug af metronidazol eller enhver lægemiddelformulering, der indeholder alkohol eller kan indeholde alkohol, inklusive gelatinekapslen og flydende formuleringer af ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprenavir og fosamprenavir, og alkoholholdige præparater som f.eks. som hostesaft, tonic mv.
  • Nuværende brug af tipranavir eller Maraviroc
  • Nuværende brug af zidovudin, stavudin eller didanosin (da disulfiram potentielt har potente irreversible hæmmende virkninger på mitokondriel metabolisme og derfor kan forværre toksiciteten af ​​disse lægemidler)
  • Samtidig brug af rivaroxaban (en CYP3A-metaboliseret medicin), da de cytochrom P450-hæmmende virkninger af disulfiram på rivaroxaban er ukendte
  • Nuværende brug af warfarin
  • Personer, der har til hensigt at ændre antiretroviral behandling i løbet af undersøgelsesperioden af ​​en eller anden grund
  • Betydelig myokardiesygdom (aktuel myokarditis eller reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion under den nedre normalgrænse) eller diagnosticeret koronararteriesygdom
  • Betydelig nyresygdom (eGFR <50 milliliter/minut)
  • Anamnese med psykose, krampeanfald, unormalt elektroencefalogram eller hjerneskade med betydelig vedvarende neurologisk underskud
  • Tidligere malignitet, der var aktiv inden for de foregående 3 år, bortset fra lokale helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
  • Kendt overfølsomhed over for disulfiram eller vorinostat eller kontraindikationer til behandling med disse midler
  • Deltagelse i et andet latensreverseringsstudie eller modtagelse af vorinostat eller disulfiram inden for de foregående 12 måneder før start af forsøgsbehandlingen
  • Enhver betydelig akut medicinsk sygdom, der kræver indlæggelse inden for de foregående 8 uger
  • Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) co-infektion som bestemt ved påvisning af HBsAg eller HCV RNA (individer med tidligere hepatitis infektion, som nu er ryddet er berettiget til tilmelding)
  • Modtagelse af immunmodulerende midler (ekskl. immunisering) eller systemiske kemoterapeutiske midler inden for 28 dage før studiestart
  • Aktuel eller nylig mave-tarmsygdom eller kirurgi, der kan påvirke absorptionen af ​​forsøgslægemidlet
  • Brug af aktivt stof, der efter investigators mening vil forhindre tilstrækkelig overholdelse af undersøgelsesprocedurer
  • Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer
  • Women of Child Bearing Potential (WOCBP), som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet
  • Ude af stand til eller uvillig til at overholde protokolprocedurer

  • Følgende laboratorieværdier inden for 6 uger før start af forsøgslægemidlet (laboratorietests kan gentages for at opnå acceptable værdier, før screeningssvigt afsluttes)

    • Levertransaminaser (AST eller ALAT) ≥3 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Serum total bilirubin ≥1,5 x ULN
    • eGFR <50 milliliter/min
    • Hæmoglobin <11,0 g/deciliter
    • Blodpladeantal ≤100 x10^9/L (liter)
    • Absolut neutrofiltal ≤1,5x10^9/L
    • Serum kalium, magnesium, fosfor uden for normale grænser
    • Total calcium (korrigeret for serumalbumin) eller ioniseret calcium ≤ nedre normale grænser

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Eksperimentel

Deltageres nuværende ART-regime:

2 gram disulfiram gennem munden om dagen i i alt 28 dage

400 mg vorinostat gennem munden om dagen på dag 8, 9, 10 og dag 22, 23, 24
Medicin: Disulfiram, (National Drug Code) NDC 0378-4141-01
Denne undersøgelse vil give open label disulfiram. Deltagerne vil tage 2 gram (4x500 mg tabletter) disulfiram om dagen i i alt 28 dage
Medicin: Vorinostat, NDC 00006-0568-40
Denne undersøgelse vil give open label vorinostat. Deltagerne vil tage 400 mg (4x100 mg kapsler) vorinostat om dagen på dag 8, 9, 10 og dag 22, 23, 24.
Andre navne:
  • Zolinza

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Dag 11 Plasma HIV RNA i forhold til baseline
Tidsramme: Baseline og 11 dage
Det primære endepunkt var at bestemme ændringen fra baseline til dag 11 af plasma HIV RNA niveauer efter 11 sammenhængende dage med disulfiram med administration af vorinostat på dag 8, 9 og 10 hos HIV-inficerede individer på suppressiv ART.
Baseline og 11 dage

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst af behandlings-opståede bivirkninger
Tidsramme: Bivirkninger blev indsamlet kontinuerligt gennem hele undersøgelsens varighed fra dag 1 på behandling indtil 2 måneder siden sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, en gennemsnitlig varighed på 3 måneder

Dette sekundære resultat var at bestemme forekomsten af ​​behandlingsfremkomne bivirkninger [Sikkerhed og Tolerabilitet] under et 28-dages forløb med kontinuerlig disulfiram med intermitterende administration af 3 dages vorinostat ved to lejligheder hos HIV-inficerede personer på suppressiv ART.

En uønsket hændelse defineres som enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager i et klinisk forsøg, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel, uanset om det anses for at være relateret til lægemidlet eller ej. En SAE er defineret som enhver uheldig medicinsk hændelse, der; resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, resulterer i invaliditet/inhabilitet, er en medfødt anomali/fødselsdefekt, andre situationer vurderet af lægen.

Systematiske vurderinger af uønskede hændelser blev udført ved hvert besøg, herunder ikke-planlagte besøg
Bivirkninger blev indsamlet kontinuerligt gennem hele undersøgelsens varighed fra dag 1 på behandling indtil 2 måneder siden sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, en gennemsnitlig varighed på 3 måneder
Plasma HIV RNA i forhold til baseline på yderligere tidspunkter
Tidsramme: Baseline til dag 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
Dette sekundære resultat var at bestemme foldændringen i plasma HIV RNA niveauer på yderligere tidspunkter under og efter 11 sammenhængende dage med disulfiram med administration af vorinostat på dag 8, 9 og 10 i HIV-inficerede individer på suppressiv ART.
Baseline til dag 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
HIV RNA-transskription i forhold til baseline på yderligere tidspunkter
Tidsramme: Baseline til dag 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
Dette sekundære resultat var at måle HIV-transkription målt ved celleassocieret usplejset HIV RNA (CA-US HIV RNA) i CD4+ T-celler fra perifert blod i forhold til baseline
Baseline til dag 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
Celleassocieret total HIV-DNA i forhold til baseline på yderligere punkter
Tidsramme: Baseline og dag 38, 59, 196 og 197. Data rapporteres for dage, hvor resultaterne er tilgængelige for hver deltager.
Dette resultat var at måle celleassocieret total og integreret HIV-DNA i CD4+ T-celler fra perifert blod i forhold til baseline
Baseline og dag 38, 59, 196 og 197. Data rapporteres for dage, hvor resultaterne er tilgængelige for hver deltager.
Celleassocieret integreret HIV-DNA i forhold til baseline på yderligere punkter
Tidsramme: Baseline til dag 38, 59, 197, 196. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
Dette resultat var at måle celleassocieret integreret HIV-DNA i CD4+ T-celler fra perifert blod i forhold til baseline
Baseline til dag 38, 59, 197, 196. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
HIV-niveauer i forhold til baseline
Tidsramme: Dag 56

Dette resultat var at måle frekvensen af ​​inducerbar virus som målt ved Tat/rev limiting dilution assay (TILDA) i CD4+ T-celler fra perifert blod i forhold til baseline.

Ikke udført som en del af analysen, og der er ingen fremtidige planer om at vurdere dette resultat, da analyse fra 2 deltagere ikke ville give nogen meningsfulde resultater, givet at deltagerne ikke nåede at gennemføre behandlingsforløbet.
Dag 56
Vorinostat koncentration i plasma
Tidsramme: Baseline og dag 8, 11, 15, 21, 37, 58. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
Dette resultat var at måle koncentrationerne af vorinostat (inklusive dets metabolitter) i plasma.
Baseline og dag 8, 11, 15, 21, 37, 58. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
Disulfiram Koncentration i Plasma
Tidsramme: Dage 8, 11, 22, 25, 28, 56 og 196 Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
Dette resultat var at måle koncentrationerne af disulfiram (inklusive dets metabolitter) i plasma
Dage 8, 11, 22, 25, 28, 56 og 196 Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
p24-ekspression i CD4+ T-celler i forhold til baseline
Tidsramme: Baseline og dag 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 og 197. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.
Dette resultat var at måle p24-ekspressionen i CD4+ T-celler i forhold til baseline
Baseline og dag 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 og 197. Data rapporteres for dage, hvor prøver blev indsamlet for hver deltager.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of Melbourne

Samarbejdspartnere

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Sharon R Lewin, FRACP, PhD, The Doherty Institute, University of Melbourne

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

8. august 2017

Primær færdiggørelse (Faktiske)

9. april 2019

Studieafslutning (Faktiske)

9. april 2019

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

14. juni 2017

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

22. juni 2017

Først opslået (Faktiske)

26. juni 2017

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

9. februar 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

2. juni 2023

Sidst verificeret

1. juni 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • MSD IIS-55750

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

IPD-planbeskrivelse

Ingen plan om at dele individuelle deltagerdata

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med HIV-infektioner

Kliniske forsøg med Disulfiram, (National Drug Code) NDC 0378-4141-01

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Algeria

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner