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Kombination Latenzumkehr mit hochdosiertem Disulfiram plus Vorinostat bei HIV-infizierten Personen unter ART

2. Juni 2023 aktualisiert von: University of Melbourne

Kombination Latenzumkehr mit hochdosiertem Disulfiram plus Vorinostat bei HIV-infizierten Personen unter ART (DIVA): Eine einarmige klinische Studie

Die antiretrovirale Therapie (ART) reduziert die Replikation des Human Immunodeficiency Virus (HIV) dramatisch, was zu einer Wiederherstellung der Immunfunktion und einer nahezu normalen Lebenserwartung führt, aber die Behandlung ist lebenslang und es gibt keine Heilung. Das Haupthindernis für eine Heilung ist die Persistenz von langlebigen Cluster of Differentiation 4 (CD4+) T-Zellen, die eine "stummgeschaltete" Form von HIV enthalten, die als HIV-Latenz bezeichnet wird.

Ziel dieser Forschung ist es zu untersuchen, ob es möglich ist, die Menge der ruhenden HIV-Infektion in Immunzellen zu reduzieren, indem man das Virus "einschaltet" oder aktiviert und es somit aus den latent infizierten T-Gedächtniszellen verdrängt. Dies führt zur Produktion von HIV durch die Zelle, die entweder stirbt oder vom Immunsystem erkannt und eliminiert wird. Da nur sehr wenige T-Zellen latent mit HIV infiziert sind, wird erwartet, dass der Tod dieser Zellen die Funktion des Immunsystems nicht beeinträchtigt und eine weitere Infektion neuer Zellen durch ART verhindert werden soll.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Eine Strategie, die darauf abzielt, die Häufigkeit latent infizierter Zellen bei HIV-infizierten Personen unter antiretroviraler Therapie (ART) zu verringern, ist die Verwendung pharmakologischer Mittel, um die HIV-Latenz umzukehren und dadurch eine virusvermittelte Zelllyse oder immunvermittelte Abtötung einzuleiten. Jüngste klinische Studien mit Latency-Reversing-Agenten (LRAs) bei HIV-infizierten Probanden unter ART, einschließlich Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) und dem Anti-Alkoholismus-Medikament Disulfiram, haben gezeigt, dass die Induktion eines Anstiegs von Cell Associated Unspleced (CA-US) HIV-RNA oder Plasma-HIV-RNA ist möglich. Diese Interventionen hatten jedoch keine nachweisbare Wirkung auf die Häufigkeit latent infizierter Zellen oder die Zeit bis zum viralen Rebound nach Beendigung der ART, möglicherweise weil die Latenzumkehr allein keine angemessene Immunantwort oder den Zelltod auslöste oder die Potenz der Latenzumkehr mit einer Einzelwirkstoff-Intervention über einen sehr kurzen Zeitraum, mangelte es an ausreichender Wirksamkeit, wie jüngste In-vitro-Studien nahelegten. Es ist sehr wahrscheinlich, dass eine langfristige Remission ohne ART Interventionen erfordern wird, die sowohl zu einer Verringerung latent infizierter Zellen als auch zu einer Erhöhung der HIV-spezifischen Immunität führen, weshalb die Identifizierung einer Strategie zur Erhöhung viraler Antigene auf der Oberfläche latent infizierter Zellen erforderlich sein wird ein wesentlicher Bestandteil dieser Strategie.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

5

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australien, 3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter 18-65 Jahre mit dokumentierter HIV-1-Infektion (Antikörper-positiv oder nachweisbare Plasma-HIV-1-RNA)
  • Erhalt einer Kombinations-ART mit Plasma-HIV-RNA < 50 Kopien/ml für > 3 Jahre
  • CD4+ T-Zellzahl > 350 Mikroliter beim Screening
  • In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
  • Bereit, von einem Tag vor bis zu 14 Tagen nach Abschluss von 28 Tagen Disulfiram auf Alkoholkonsum zu verzichten
  • Einen Monat nach Influenza-Impfung (ab Screening-Besuch)
  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als > 12 Monate spontane Amenorrhoe und ≥ 45 Jahre alt oder dokumentierte Anamnese einer der folgenden Erkrankungen: Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur.
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) mit einem negativen Schwangerschaftstest beim Screening und stimmt zu, eine der im Studienprotokoll festgelegten Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden

Ausschlusskriterien:

  • Aktuelle Alkoholkonsumstörung oder gefährlicher Alkoholkonsum (> 7 Getränke pro Woche für Frauen oder > 14 Getränke pro Woche für Männer), wie durch klinische Bewertung festgestellt
  • Gegenwärtige oder kürzliche (in den letzten 4 Tagen) Anwendung von Metronidazol oder einer Arzneimittelformulierung, die Alkohol enthält oder Alkohol enthalten könnte, einschließlich der Gelatinekapseln und flüssigen Formulierungen von Ritonavir, Ritonavir/Lopinavir, Amprenavir und Fosamprenavir und alkoholhaltigen Zubereitungen wie z als Hustensaft, Stärkungsmittel etc.
  • Aktuelle Anwendung von Tipranavir oder Maraviroc
  • Derzeitige Anwendung von Zidovudin, Stavudin oder Didanosin (da Disulfiram möglicherweise starke irreversible hemmende Wirkungen auf den mitochondrialen Stoffwechsel hat und daher die Toxizität dieser Arzneimittel verschlimmern könnte)
  • Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban (einem CYP3A-metabolisierten Medikament), da die Cytochrom-P450-hemmende Wirkung von Disulfiram auf Rivaroxaban nicht bekannt ist
  • Aktuelle Verwendung von Warfarin
  • Personen, die beabsichtigen, die antiretrovirale Therapie während des Studienzeitraums aus irgendeinem Grund zu ändern
  • Signifikante Myokarderkrankung (aktuelle Myokarditis oder reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter der unteren Normgrenze) oder diagnostizierte koronare Herzkrankheit
  • Signifikante Nierenerkrankung (eGFR <50 Milliliter/Minute)
  • Vorgeschichte von Psychosen, Anfallsleiden, abnormalem Elektroenzephalogramm oder Hirnschädigung mit signifikantem anhaltendem neurologischem Defizit
  • Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Disulfiram oder Vorinostat oder Kontraindikationen für die Behandlung mit diesen Mitteln
  • Teilnahme an einer anderen Latenzumkehrstudie oder Erhalt von Vorinostat oder Disulfiram in den letzten 12 Monaten vor Beginn der Prüfbehandlung
  • Jede signifikante akute medizinische Erkrankung, die innerhalb der letzten 8 Wochen einen Krankenhausaufenthalt erfordert
  • Co-Infektion mit Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV), bestimmt durch Nachweis von HBsAg oder HCV-RNA (Personen mit einer früheren Hepatitis-Infektion, die jetzt abgeklärt ist, sind zur Einschreibung berechtigt)
  • Erhalt von immunmodulierenden Mitteln (ohne Immunisierung) oder systemischen Chemotherapeutika innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt
  • Aktuelle oder kürzlich aufgetretene Magen-Darm-Erkrankungen oder Operationen, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können
  • Verwendung von Wirkstoffen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Einhaltung der Studienverfahren verhindern
  • Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden
  • Unfähig oder nicht bereit, sich an Protokollverfahren zu halten

  • Die folgenden Laborwerte innerhalb von 6 Wochen vor Beginn des Prüfpräparats (Labortests können wiederholt werden, um akzeptable Werte zu erhalten, bevor das Screening nicht bestanden wird)

    • Lebertransaminasen (AST oder ALT) ≥3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Gesamtbilirubin im Serum ≥1,5 x ULN
    • eGFR < 50 ml/min
    • Hämoglobin < 11,0 g/dl
    • Thrombozytenzahl ≤100 x10^9/L (Liter)
    • Absolute Neutrophilenzahl ≤1,5x10^9/l
    • Serumkalium, Magnesium, Phosphor außerhalb der normalen Grenzen
    • Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium ≤ untere Normalgrenzen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Experimental

Aktuelles ART-Programm der Teilnehmer:

2 Gramm Disulfiram oral pro Tag für insgesamt 28 Tage

400 mg Vorinostat oral pro Tag an den Tagen 8, 9, 10 und den Tagen 22, 23, 24
Arzneimittel: Disulfiram, (National Drug Code) NDC 0378-4141-01
Diese Studie wird Open-Label-Disulfiram bereitstellen. Die Teilnehmer nehmen 2 Gramm (4 x 500 mg Tabletten) Disulfiram pro Tag für insgesamt 28 Tage ein
Arzneimittel: Vorinostat, NDC 00006-0568-40
Diese Studie wird Open-Label-Vorinostat bereitstellen. Die Teilnehmer nehmen an den Tagen 8, 9, 10 und 22, 23, 24 täglich 400 mg (4 x 100 mg Kapseln) Vorinostat ein.
Andere Namen:
  • Zolinza

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Tag 11 Plasma-HIV-RNA im Vergleich zum Ausgangswert
Zeitfenster: Grundlinie und 11 Tage
Der primäre Endpunkt bestand darin, die Veränderung der Plasma-HIV-RNA-Spiegel vom Ausgangswert bis zum Tag 11 nach 11 aufeinanderfolgenden Tagen Disulfiram mit Verabreichung von Vorinostat an den Tagen 8, 9 und 10 bei HIV-infizierten Personen unter supprimierender ART zu bestimmen.
Grundlinie und 11 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Unerwünschte Ereignisse wurden während der gesamten Studiendauer kontinuierlich erfasst, vom ersten Tag der Behandlung bis 2 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, was einer durchschnittlichen Dauer von 3 Monaten entspricht

Dieser sekundäre Endpunkt diente der Bestimmung der Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse [Sicherheit und Verträglichkeit] während einer 28-tägigen Behandlung mit kontinuierlichem Disulfiram mit intermittierender Verabreichung von Vorinostat über 3 Tage bei zwei Gelegenheiten bei HIV-infizierten Personen unter supprimierender ART.

Ein unerwünschtes Ereignis ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Teilnehmer an einer klinischen Studie, das zeitlich mit der Verwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit dem Arzneimittel besteht oder nicht. Ein SUE ist definiert als jedes ungünstige medizinische Ereignis, das; führt zum Tod, ist lebensbedrohlich, erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts, führt zu einer Behinderung/Arbeitsunfähigkeit, ist eine angeborene Anomalie/ein Geburtsfehler, andere Situationen nach Beurteilung durch den Arzt.

Bei jedem Besuch, einschließlich außerplanmäßiger Besuche, wurden systematische Bewertungen unerwünschter Ereignisse durchgeführt
Unerwünschte Ereignisse wurden während der gesamten Studiendauer kontinuierlich erfasst, vom ersten Tag der Behandlung bis 2 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, was einer durchschnittlichen Dauer von 3 Monaten entspricht
Plasma-HIV-RNA im Verhältnis zum Ausgangswert zu weiteren Zeitpunkten
Zeitfenster: Ausgangswert bis zu den Tagen 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
Dieses sekundäre Ergebnis bestand darin, die fache Veränderung der Plasma-HIV-RNA-Spiegel zu zusätzlichen Zeitpunkten während und nach 11 aufeinanderfolgenden Tagen mit Disulfiram mit Verabreichung von Vorinostat an den Tagen 8, 9 und 10 bei HIV-infizierten Personen unter supprimierender ART zu bestimmen.
Ausgangswert bis zu den Tagen 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
HIV-RNA-Transkription relativ zum Ausgangswert zu zusätzlichen Zeitpunkten
Zeitfenster: Ausgangswert bis zu den Tagen 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
Dieses sekundäre Ergebnis bestand in der Messung der HIV-Transkription, gemessen durch zellassoziierte ungespleißte HIV-RNA (CA-US-HIV-RNA) in peripheren Blut-CD4+-T-Zellen im Vergleich zum Ausgangswert
Ausgangswert bis zu den Tagen 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
Zellassoziierte Gesamt-HIV-DNA im Verhältnis zum Ausgangswert an zusätzlichen Punkten
Zeitfenster: Ausgangswert und Tage 38, 59, 196 und 197. Die Daten werden für Tage gemeldet, an denen Ergebnisse für jeden Teilnehmer verfügbar sind.
Dieses Ergebnis bestand darin, die zellassoziierte Gesamt- und integrierte HIV-DNA in peripheren Blut-CD4+-T-Zellen im Vergleich zum Ausgangswert zu messen
Ausgangswert und Tage 38, 59, 196 und 197. Die Daten werden für Tage gemeldet, an denen Ergebnisse für jeden Teilnehmer verfügbar sind.
Zellassoziierte integrierte HIV-DNA im Vergleich zum Ausgangswert an weiteren Punkten
Zeitfenster: Ausgangswert bis zu den Tagen 38, 59, 197, 196. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
Dieses Ergebnis bestand darin, die zellassoziierte integrierte HIV-DNA in CD4+-T-Zellen des peripheren Blutes im Vergleich zum Ausgangswert zu messen
Ausgangswert bis zu den Tagen 38, 59, 197, 196. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
HIV-Werte im Verhältnis zum Ausgangswert
Zeitfenster: Tag 56

Dieses Ergebnis diente der Messung der Häufigkeit induzierbarer Viren, gemessen durch den Tat/Rev-Limiting-Dilution-Assay (TILDA) in CD4+-T-Zellen des peripheren Bluts im Vergleich zum Ausgangswert.

Wurde nicht im Rahmen der Analyse durchgeführt und es gibt keine Pläne für die zukünftige Bewertung dieses Ergebnisses, da die Analyse von zwei Teilnehmern keine aussagekräftigen Ergebnisse liefern würde, da es den Teilnehmern nicht gelungen ist, den Behandlungsverlauf abzuschließen.
Tag 56
Vorinostat-Konzentration im Plasma
Zeitfenster: Ausgangswert und Tage 8, 11, 15, 21, 37, 58. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
Dieses Ergebnis bestand darin, die Konzentrationen von Vorinostat (einschließlich seiner Metaboliten) im Plasma zu messen.
Ausgangswert und Tage 8, 11, 15, 21, 37, 58. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
Disulfiram-Konzentration im Plasma
Zeitfenster: Tage 8, 11, 22, 25, 28, 56 und 196 Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
Dieses Ergebnis bestand darin, die Konzentrationen von Disulfiram (einschließlich seiner Metaboliten) im Plasma zu messen
Tage 8, 11, 22, 25, 28, 56 und 196 Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
p24-Expression in CD4+ T-Zellen relativ zum Ausgangswert
Zeitfenster: Ausgangswert und Tage 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 und 197. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.
Dieses Ergebnis bestand darin, die p24-Expression in CD4+-T-Zellen relativ zum Ausgangswert zu messen
Ausgangswert und Tage 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 und 197. Die Daten werden für die Tage gemeldet, an denen für jeden Teilnehmer Proben entnommen wurden.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Melbourne

Mitarbeiter

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

Ermittler

  • Hauptermittler: Sharon R Lewin, FRACP, PhD, The Doherty Institute, University of Melbourne

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

8. August 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

9. April 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

9. April 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

14. Juni 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

22. Juni 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

26. Juni 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

9. Februar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Juni 2023

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • MSD IIS-55750

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Es ist nicht geplant, einzelne Teilnehmerdaten zu teilen

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur HIV-Infektionen

Klinische Studien zur Disulfiram, (National Drug Code) NDC 0378-4141-01

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