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Inversione della latenza della combinazione con alte dosi di disulfiram più Vorinostat in individui con infezione da HIV in terapia antiretrovirale

2 giugno 2023 aggiornato da: University of Melbourne

Inversione della latenza della combinazione con disulfiram ad alte dosi più Vorinostat in soggetti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale (DIVA): uno studio clinico a braccio singolo

La terapia antiretrovirale (ART) riduce drasticamente la replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) portando al ripristino della funzione immunitaria e a un'aspettativa di vita quasi normale, ma il trattamento dura tutta la vita e non esiste una cura. Il principale ostacolo a una cura è la persistenza di cellule T a grappolo di differenziazione 4 (CD4+) di lunga durata che contengono una forma "silenziata" di HIV, chiamata latenza dell'HIV.

Lo scopo di questa ricerca è indagare se sia possibile ridurre la quantità di infezione da HIV dormiente nelle cellule immunitarie, "accendendo" o attivando il virus e quindi costringendolo a uscire dalle cellule T della memoria latentemente infette. Questo porta alla produzione di HIV da parte della cellula, che morirà o sarà riconosciuta ed eliminata dal sistema immunitario. Poiché pochissime cellule T sono latentemente infettate dall'HIV, non si prevede che la morte di queste cellule influisca sulla funzione del sistema immunitario e si prevede che l'ART possa prevenire l'ulteriore infezione di nuove cellule.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Una strategia mirata a ridurre la frequenza delle cellule latentemente infette negli individui con infezione da HIV in terapia antiretrovirale (ART) è l'uso di agenti farmacologici per invertire la latenza dell'HIV, avviando così la lisi cellulare mediata dal virus o l'uccisione immuno-mediata. Recenti studi clinici sugli agenti di inversione della latenza (LRA) in soggetti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale, compresi gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDACi) e il farmaco anti-alcolismo disulfiram, hanno dimostrato che l'induzione di un aumento dell'RNA dell'HIV è possibile l'HIV RNA plasmatico. Tuttavia, questi interventi non hanno avuto un effetto dimostrabile sulla frequenza delle cellule latentemente infette o sul tempo di rimbalzo virale dopo la cessazione dell'ART, potenzialmente perché l'inversione della latenza da sola non ha innescato una risposta immunitaria adeguata o la morte cellulare o che la potenza dell'inversione della latenza con un intervento con un singolo agente per un periodo di tempo molto breve, mancava di potenza sufficiente, come suggerito da recenti studi in vitro. È molto probabile che la remissione a lungo termine dopo la terapia antiretrovirale richieda interventi che portino sia a una riduzione delle cellule infette in modo latente sia a un aumento dell'immunità specifica dell'HIV, pertanto sarà necessario identificare una strategia per aumentare gli antigeni virali sulla superficie delle cellule infette in modo latente. una componente chiave di questa strategia.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

5

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Australia
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Australia, 3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 65 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Età 18-65 anni con infezione da HIV-1 documentata (anticorpo positivo o HIV-1 RNA plasmatico rilevabile)
  • Ricezione di ART in combinazione con HIV RNA plasmatico <50 copie/mL per >3 anni
  • Conta delle cellule T CD4+ >350 microlitri allo screening
  • In grado di fornire il consenso informato
  • Disponibilità ad astenersi dal consumo di alcol da un giorno prima a 14 giorni dopo aver completato 28 giorni di disulfiram
  • Un mese dopo il vaccino antinfluenzale (dalla visita di screening)
  • Donne in età non fertile definite come > 12 mesi di amenorrea spontanea e ≥ 45 anni di età, o anamnesi medica documentata di uno dei seguenti: isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube.
  • Donne in età fertile (WOCBP) con un test di gravidanza negativo allo screening e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi specificati nel protocollo di studio per evitare la gravidanza

Criteri di esclusione:

  • Disturbo attuale da uso di alcol o consumo pericoloso di alcol (> 7 drink a settimana per le donne o > 14 drink a settimana per gli uomini) come determinato dalla valutazione clinica
  • Uso attuale o recente (negli ultimi 4 giorni) di metronidazolo o di qualsiasi formulazione farmaceutica che contenga alcol o che potrebbe contenere alcol, comprese le capsule di gelatina e le formulazioni liquide di ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprenavir e fosamprenavir e preparazioni contenenti alcol come come sciroppi per la tosse, tonici ecc.
  • Uso attuale di tipranavir o Maraviroc
  • Uso corrente di zidovudina, stavudina o didanosina (poiché il disulfiram ha potenzialmente potenti effetti inibitori irreversibili sul metabolismo mitocondriale e quindi potrebbe esacerbare la tossicità di questi farmaci)
  • L'uso concomitante di rivaroxaban (un farmaco metabolizzato dal CYP3A) poiché gli effetti inibitori del citocromo P450 del disulfiram su rivaroxaban non sono noti
  • Uso attuale del warfarin
  • Individui che intendono modificare la terapia antiretrovirale durante il periodo di studio per qualsiasi motivo
  • Malattia miocardica significativa (miocardite in atto o frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta al di sotto del limite inferiore della norma) o malattia coronarica diagnosticata
  • Malattia renale significativa (eGFR <50 millilitri/minuto)
  • Storia di psicosi, disturbo convulsivo, elettroencefalogramma anormale o danno cerebrale con significativo deficit neurologico persistente
  • Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori locali curabili che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
  • Ipersensibilità nota al disulfiram o vorinostat o controindicazioni al trattamento con questi agenti
  • Partecipazione a un altro studio di inversione della latenza o assunzione di vorinostat o disulfiram nei 12 mesi precedenti prima dell'inizio del trattamento sperimentale
  • Qualsiasi malattia medica acuta significativa che richieda il ricovero in ospedale nelle precedenti 8 settimane
  • Co-infezione da epatite B (HBV) o epatite C (HCV) determinata dal rilevamento di HBsAg o RNA dell'HCV (gli individui con precedente infezione da epatite che ora è stata eliminata sono idonei per l'arruolamento)
  • Ricezione di agenti immunomodulanti (esclusa l'immunizzazione) o agenti chemioterapici sistemici entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
  • Malattia gastrointestinale attuale o recente o intervento chirurgico che può influire sull'assorbimento del farmaco sperimentale
  • Uso di sostanze attive che, a parere dello sperimentatore, impedirà un'adeguata conformità alle procedure dello studio
  • Donne che sono attualmente incinte o che allattano
  • Donne in età fertile (WOCBP) che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza
  • Incapace o non disposto ad aderire alle procedure del protocollo

  • I seguenti valori di laboratorio entro 6 settimane prima dell'inizio del farmaco sperimentale (i test di laboratorio possono essere ripetuti per ottenere valori accettabili prima che si concluda il fallimento dello screening)

    • Transaminasi epatiche (AST o ALT) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina totale sierica ≥1,5 x ULN
    • eGFR <50 millilitri/min
    • Emoglobina <11,0 g/decilitro
    • Conta piastrinica ≤100 x10^9/L (litro)
    • Conta assoluta dei neutrofili ≤1,5x10^9/L
    • Potassio sierico, magnesio, fosforo al di fuori dei limiti normali
    • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) o calcio ionizzato ≤ limiti normali inferiori

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Sperimentale

Partecipanti al regime ART attuale:

2 grammi di disulfiram per via orale al giorno per un totale di 28 giorni

400 mg di vorinostat per via orale al giorno nei giorni 8, 9,10 e nei giorni 22, 23, 24
Droga: Disulfiram, (codice nazionale della droga) NDC 0378-4141-01
Questo studio fornirà disulfiram in aperto. I partecipanti prenderanno 2 grammi (compresse 4x500mg) di disulfiram al giorno per un totale di 28 giorni
Droga: Vorinostat, NDC 00006-0568-40
Questo studio fornirà vorinostat in aperto. I partecipanti assumeranno 400 mg (4 capsule da 100 mg) di vorinostat al giorno nei giorni 8, 9, 10 e 22, 23, 24.
Altri nomi:
  • Zolinza

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Giorno 11 HIV RNA plasmatico rispetto al basale
Lasso di tempo: Baseline e 11 giorni
L'endpoint primario era determinare la variazione dal basale al giorno 11 dei livelli plasmatici di HIV RNA dopo 11 giorni continuativi di disulfiram con somministrazione di vorinostat nei giorni 8, 9 e 10 in soggetti infetti da HIV in terapia ART soppressiva.
Baseline e 11 giorni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento
Lasso di tempo: Gli eventi avversi sono stati raccolti in modo continuo per tutta la durata dello studio, dal giorno 1 del trattamento fino a 2 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio, per una durata media di 3 mesi.

Questo risultato secondario era determinare l'incidenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento [sicurezza e tollerabilità] durante un ciclo continuo di 28 giorni di disulfiram con somministrazione intermittente di 3 giorni di vorinostat in due occasioni in soggetti infetti da HIV in terapia ART soppressiva.

Un evento avverso è definito come qualsiasi evento medico spiacevole verificatosi in un partecipante allo studio clinico, temporaneamente associato all'uso di un medicinale, indipendentemente dal fatto che sia considerato correlato al medicinale. Un SAE è definito come qualsiasi evento medico spiacevole che; comporta la morte, è pericoloso per la vita, richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero già esistente, provoca disabilità/incapacità, è un'anomalia congenita/difetto congenito, altre situazioni a giudizio del medico.

Valutazioni sistematiche degli eventi avversi sono state eseguite ad ogni visita, comprese le visite non programmate
Gli eventi avversi sono stati raccolti in modo continuo per tutta la durata dello studio, dal giorno 1 del trattamento fino a 2 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio, per una durata media di 3 mesi.
HIV RNA plasmatico rispetto al basale in punti temporali aggiuntivi
Lasso di tempo: Dal basale ai giorni 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
Questo risultato secondario è stato quello di determinare la variazione dei livelli plasmatici di HIV RNA in ulteriori momenti durante e dopo 11 giorni consecutivi di disulfiram con somministrazione di vorinostat nei giorni 8, 9 e 10 in soggetti infetti da HIV sottoposti a ART soppressiva.
Dal basale ai giorni 8, 15, 21, 38, 59, 196, 197. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Trascrizione dell'RNA dell'HIV rispetto al basale in punti temporali aggiuntivi
Lasso di tempo: Dal basale ai giorni 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
Questo risultato secondario era misurare la trascrizione dell'HIV misurata mediante HIV RNA non spliced ​​associato alle cellule (CA-US HIV RNA) nelle cellule T CD4+ del sangue periferico rispetto al basale
Dal basale ai giorni 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
DNA HIV totale associato alle cellule rispetto al basale in punti aggiuntivi
Lasso di tempo: Baseline e giorni 38, 59, 196 e 197. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono disponibili i risultati per ciascun partecipante.
Questo risultato consisteva nel misurare il DNA dell'HIV totale e integrato associato alle cellule nelle cellule T CD4+ del sangue periferico rispetto al basale
Baseline e giorni 38, 59, 196 e 197. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono disponibili i risultati per ciascun partecipante.
DNA dell'HIV integrato associato alle cellule rispetto al basale in punti aggiuntivi
Lasso di tempo: Dal basale ai giorni 38, 59, 197, 196. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
Questo risultato è stato quello di misurare il DNA dell'HIV integrato associato alle cellule nelle cellule T CD4+ del sangue periferico rispetto al basale
Dal basale ai giorni 38, 59, 197, 196. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
Livelli di HIV rispetto al basale
Lasso di tempo: Giorno 56

Questo risultato consisteva nel misurare la frequenza del virus inducibile misurata mediante il test di diluizione limitante Tat/rev (TILDA) nelle cellule T CD4+ del sangue periferico rispetto al basale.

Non condotto come parte dell'analisi e non ci sono piani futuri per valutare questo risultato, poiché l'analisi di 2 partecipanti non fornirebbe alcun risultato significativo, dato che i partecipanti non sono riusciti a completare il ciclo di trattamento.
Giorno 56
Concentrazione di Vorinostat nel plasma
Lasso di tempo: Baseline e giorni 8, 11, 15, 21, 37, 58. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
Questo risultato consisteva nel misurare le concentrazioni di vorinostat (compresi i suoi metaboliti) nel plasma.
Baseline e giorni 8, 11, 15, 21, 37, 58. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
Concentrazione di disulfiram nel plasma
Lasso di tempo: Giorni 8, 11, 22, 25, 28, 56 e 196 I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
Questo risultato consisteva nel misurare le concentrazioni di disulfiram (compresi i suoi metaboliti) nel plasma
Giorni 8, 11, 22, 25, 28, 56 e 196 I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
Espressione p24 nelle cellule T CD4+ rispetto al basale
Lasso di tempo: Baseline e giorni 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 e 197. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.
Questo risultato consisteva nel misurare l'espressione di p24 nelle cellule T CD4+ rispetto al basale
Baseline e giorni 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 e 197. I dati vengono riportati per i giorni in cui sono stati raccolti i campioni per ciascun partecipante.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Melbourne

Collaboratori

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

Investigatori

  • Investigatore principale: Sharon R Lewin, FRACP, PhD, The Doherty Institute, University of Melbourne

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

8 agosto 2017

Completamento primario (Effettivo)

9 aprile 2019

Completamento dello studio (Effettivo)

9 aprile 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

14 giugno 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

22 giugno 2017

Primo Inserito (Effettivo)

26 giugno 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

9 febbraio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

2 giugno 2023

Ultimo verificato

1 giugno 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • MSD IIS-55750

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Descrizione del piano IPD

Nessun piano per condividere i dati dei singoli partecipanti

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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