Combinação de reversão de latência com alta dose de dissulfiram mais vorinostat em indivíduos infectados pelo HIV em TARV

Critério de inclusão:

• Idade 18-65 anos com infecção por HIV-1 documentada (anticorpo positivo ou RNA HIV-1 detectável no plasma)
• Recebendo TARV combinada com RNA do HIV no plasma <50 cópias/mL por >3 anos
• Contagem de células T CD4+ >350 microlitros na triagem
• Capaz de fornecer consentimento informado
• Disposto a abster-se do consumo de álcool desde um dia antes até 14 dias após completar 28 dias de dissulfiram
• Um mês após a vacina contra influenza (a partir da visita de triagem)
• Mulheres sem potencial para engravidar definidas como > 12 meses de amenorréia espontânea e ≥ 45 anos de idade, ou histórico médico documentado de um dos seguintes: histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária.
• Mulheres em idade fértil (WOCBP) com um teste de gravidez negativo na triagem e concorda em usar um dos métodos de contracepção especificados no protocolo do estudo para evitar a gravidez

Critério de exclusão:

• Transtorno atual por uso de álcool ou uso perigoso de álcool (> 7 drinques por semana para mulheres ou > 14 drinques por semana para homens), conforme determinado por avaliação clínica
• Uso atual ou recente (nos últimos 4 dias) de metronidazol ou qualquer formulação de medicamento que contenha álcool ou que possa conter álcool, incluindo a cápsula de gelatina e formulações líquidas de ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprenavir e fosamprenavir e preparações contendo álcool, como como xaropes para tosse, tônicos, etc.
• Uso atual de tipranavir ou maraviroc
• Uso atual de zidovudina, estavudina ou didanosina (uma vez que o dissulfiram tem potencialmente efeitos inibitórios irreversíveis potentes no metabolismo mitocondrial e, portanto, pode exacerbar a toxicidade dessas drogas)
• O uso concomitante de rivaroxabana (um medicamento metabolizado pelo CYP3A) como os efeitos inibitórios do citocromo P450 do dissulfiram na rivaroxabana são desconhecidos
• Uso atual de varfarina
• Indivíduos que pretendem modificar a terapia antirretroviral durante o período do estudo por qualquer motivo
• Doença miocárdica significativa (miocardite atual ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida abaixo do limite inferior do normal) ou doença arterial coronariana diagnosticada
• Doença renal significativa (eGFR <50 mililitros/minuto)
• História de psicose, distúrbio convulsivo, eletroencefalograma anormal ou dano cerebral com déficit neurológico persistente significativo
• Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para câncer local curável que aparentemente foi curado, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
• Hipersensibilidade conhecida ao dissulfiram ou vorinostat ou contraindicações ao tratamento com esses agentes
• Participação em outro estudo de reversão de latência ou recebimento de vorinostat ou dissulfiram nos 12 meses anteriores ao início do tratamento experimental
• Qualquer doença médica aguda significativa que exija hospitalização nas últimas 8 semanas
• Co-infecção por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV), conforme determinado pela detecção de HBsAg ou HCV RNA (indivíduos com infecção prévia por hepatite que agora está eliminada são elegíveis para inscrição)
• Recebimento de agentes imunomoduladores (excluindo imunização) ou agentes quimioterápicos sistêmicos dentro de 28 dias antes da entrada no estudo
• Doença ou cirurgia gastrointestinal atual ou recente que possa afetar a absorção do medicamento em investigação
• Uso de substância ativa que, na opinião do investigador, impedirá a conformidade adequada com os procedimentos do estudo
• Mulheres que estão atualmente grávidas ou amamentando
• Mulheres em idade fértil (WOCBP) que não desejam ou não podem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez
• Incapaz ou relutante em aderir aos procedimentos do protocolo

• Os seguintes valores laboratoriais dentro de 6 semanas antes de iniciar o medicamento experimental (testes de laboratório podem ser repetidos para obter valores aceitáveis ​​antes que a falha na triagem seja concluída)

  • Transaminases hepáticas (AST ou ALT) ≥3 x limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina total sérica ≥1,5 x LSN
  • eGFR <50 mililitros/min
  • Hemoglobina <11,0 g/decilitro
  • Contagem de plaquetas ≤100 x10^9/L (litro)
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≤1,5x10^9/L
  • Potássio, magnésio, fósforo séricos fora dos limites normais
  • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≤ limites normais inferiores