Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Zvrat kombinace latence s vysokou dávkou Disulfiram Plus Vorinostat u jedinců infikovaných HIV na ART

2. června 2023 aktualizováno: University of Melbourne

Zvrat kombinace latence s vysokou dávkou Disulfiram Plus Vorinostat u jedinců infikovaných HIV na ART (DIVA): Jednoramenná klinická studie

Antiretrovirová terapie (ART) dramaticky snižuje replikaci viru lidské imunodeficience (HIV), což vede k obnovení imunitní funkce a téměř normální očekávané délce života, ale léčba je celoživotní a neexistuje žádná léčba. Hlavní překážkou vyléčení je přetrvávání dlouho žijících shluků diferenciačních 4 (CD4+) T-buněk, které obsahují "umlčenou" formu HIV, nazývanou latence HIV.

Účelem tohoto výzkumu je prozkoumat, zda je možné snížit množství spící infekce HIV v imunitních buňkách "zapnutím" nebo aktivací viru, a tím jej vytlačit z latentně infikovaných paměťových T buněk. To vede k produkci HIV buňkou, která buď zemře, nebo bude rozpoznána a odstraněna imunitním systémem. Vzhledem k tomu, že velmi málo T buněk je latentně infikováno HIV, neočekává se, že by smrt těchto buněk ovlivnila funkci imunitního systému a očekává se, že ART zabrání další infekci nových buněk.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Jednou strategií zaměřenou na snížení frekvence latentně infikovaných buněk u jedinců infikovaných HIV na antiretrovirové terapii (ART) je použití farmakologických činidel ke zvrácení latence HIV, čímž se iniciuje virem zprostředkovaná buněčná lýza nebo imunitně zprostředkované zabíjení. Nedávné klinické studie činidel reverzujících latenci (LRA) u subjektů infikovaných HIV na ART, včetně inhibitorů histonové deacetylázy (HDACi) a léku proti alkoholismu disulfiram, ukázaly, že indukce zvýšení buněčné RNA (CA-US) HIV RNA nebo plazma HIV RNA je možná. Tyto intervence však neměly prokazatelný účinek na frekvenci latentně infikovaných buněk nebo dobu do virového rebound fenoménu po ukončení ART, potenciálně proto, že samotná reverze latence nespustila adekvátní imunitní odpověď nebo buněčnou smrt nebo že účinnost reverze latence s intervencí jediného činidla během velmi krátké doby postrádala dostatečnou účinnost, jak naznačují nedávné studie in vitro. Je vysoce pravděpodobné, že dlouhodobá remise ART bude vyžadovat zásahy, které povedou jak ke snížení latentně infikovaných buněk, tak ke zvýšení HIV-specifické imunity, proto bude identifikace strategie zvýšení virových antigenů na povrchu latentně infikovaných buněk klíčovou součástí této strategie.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

5

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Austrálie, 3004
        • Department of Infectious Diseases, Alfred Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let až 65 let (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Věk 18-65 let s prokázanou infekcí HIV-1 (pozitivní protilátky nebo detekovatelná plazmatická HIV-1 RNA)
  • Příjem kombinace ART s plazmatickou HIV RNA <50 kopií/ml po dobu >3 let
  • Počet CD4+ T buněk >350 mikrolitrů při screeningu
  • Schopnost poskytnout informovaný souhlas
  • Ochota zdržet se konzumace alkoholu od jednoho dne do 14 dnů po dokončení 28 dnů disulfiramu
  • Jeden měsíc po očkování proti chřipce (od screeningové návštěvy)
  • Ženy ve fertilním věku definované jako > 12 měsíců spontánní amenorey a ≥ 45 let nebo zdokumentovaná anamnéza jednoho z následujících stavů: hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů.
  • Ženy v plodném věku (WOCBP) s negativním těhotenským testem při screeningu a souhlasí s použitím jedné z metod antikoncepce specifikovaných v protokolu studie, aby se zabránilo otěhotnění

Kritéria vyloučení:

  • Současná porucha užívání alkoholu nebo rizikové užívání alkoholu (>7 nápojů týdně u žen nebo > 14 nápojů týdně u mužů) podle klinického hodnocení
  • Současné nebo nedávné (za poslední 4 dny) užívání metronidazolu nebo jakékoli lékové formy, která obsahuje alkohol nebo která by mohla obsahovat alkohol, včetně želatinových tobolek a tekutých formulací ritonaviru, ritonaviru/lopinaviru, amprenaviru a fosamprenaviru a přípravků obsahujících alkohol, např. jako sirupy proti kašli, tonika atd.
  • Současné užívání tipranaviru nebo Maraviroku
  • Současné užívání zidovudinu, stavudinu nebo didanosinu (protože disulfiram má potenciálně silné ireverzibilní inhibiční účinky na mitochondriální metabolismus, a proto by mohl zhoršit toxicitu těchto léků)
  • Současné užívání rivaroxabanu (lék metabolizovaný CYP3A), protože inhibiční účinky disulfiramu na rivaroxaban na cytochrom P450 nejsou známy
  • Současné užívání warfarinu
  • Jedinci, kteří mají v úmyslu upravit antiretrovirovou terapii během období studie z jakéhokoli důvodu
  • Významné onemocnění myokardu (současná myokarditida nebo snížená ejekční frakce levé komory pod dolní hranici normy) nebo diagnostikované onemocnění koronárních tepen
  • Významné onemocnění ledvin (eGFR <50 mililitrů/minutu)
  • Anamnéza psychózy, záchvatové poruchy, abnormální elektroencefalogram nebo poškození mozku s významným přetrvávajícím neurologickým deficitem
  • Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
  • Známá přecitlivělost na disulfiram nebo vorinostat nebo kontraindikace léčby těmito látkami
  • Účast v jiné studii zvratu latence nebo příjem vorinostatu nebo disulfiramu v předchozích 12 měsících před zahájením zkoumané léčby
  • Jakékoli závažné akutní onemocnění vyžadující hospitalizaci během předchozích 8 týdnů
  • Koinfekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) zjištěná detekcí HBsAg nebo HCV RNA (Jednotlivci s předchozí infekcí hepatitidou, která je nyní vyléčena, jsou způsobilí k zápisu)
  • Příjem imunomodulačních látek (kromě imunizace) nebo systémových chemoterapeutických látek do 28 dnů před vstupem do studie
  • Současné nebo nedávné gastrointestinální onemocnění nebo chirurgický zákrok, které mohou ovlivnit absorpci zkoumaného léčiva
  • Použití účinné látky, které podle názoru zkoušejícího zabrání přiměřenému souladu s postupy studie
  • Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící
  • Ženy v plodném věku (WOCBP), které nechtějí nebo nejsou schopny používat přijatelnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuly těhotenství
  • Neschopnost nebo ochotu dodržovat protokolární postupy

  • Následující laboratorní hodnoty během 6 týdnů před zahájením zkoušeného léku (laboratorní testy mohou být opakovány k získání přijatelných hodnot před uzavřením selhání při screeningu)

    • Jaterní transaminázy (AST nebo ALT) ≥ 3 x horní hranice normálu (ULN)
    • Celkový bilirubin v séru ≥1,5 x ULN
    • eGFR <50 mililitrů/min
    • Hemoglobin <11,0 g/decilitr
    • Počet krevních destiček ≤100 x10^9/l (litr)
    • Absolutní počet neutrofilů ≤1,5x10^9/l
    • Sérový draslík, hořčík, fosfor mimo normální limity
    • Celkový vápník (upravený na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník ≤ nižší normální limity

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Experimentální

Aktuální režim ART účastníků:

2 gramy disulfiramu perorálně denně po dobu celkem 28 dnů

400 mg vorinostatu perorálně denně ve dnech 8, 9, 10 a 22, 23, 24
Lék: Disulfiram, (National Drug Code) NDC 0378-4141-01
Tato studie poskytne otevřený disulfiram. Účastníci budou užívat 2 gramy (4 x 500 mg tablety) disulfiramu denně po dobu celkem 28 dnů
Lék: Vorinostat, NDC 00006-0568-40
Tato studie poskytne otevřený vorinostat. Účastníci budou užívat 400 mg (4x100 mg tobolky) vorinostatu denně ve dnech 8, 9, 10 a 22, 23, 24.
Ostatní jména:
  • Zolinza

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Den 11 Plazmatická HIV RNA vzhledem k výchozí hodnotě
Časové okno: Výchozí stav a 11 dní
Primárním cílovým parametrem bylo stanovení změny od výchozí hodnoty do 11. dne plazmatických hladin HIV RNA po 11 nepřetržitých dnech podávání disulfiramu s podáváním vorinostatu ve dnech 8, 9 a 10 u HIV infikovaných jedinců na supresivní ART.
Výchozí stav a 11 dní

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt nežádoucích příhod vyžadujících léčbu
Časové okno: Nežádoucí účinky byly shromažďovány nepřetržitě po celou dobu trvání studie od 1. dne léčby do 2 měsíců od poslední dávky studovaného léku, průměrná doba trvání 3 měsíce

Tímto sekundárním výsledkem bylo stanovení výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou [Bezpečnost a snášenlivost] během 28denní kúry kontinuálního disulfiramu s přerušovaným podáváním 3 dnů vorinostatu při dvou příležitostech u jedinců infikovaných HIV na supresivní ART.

Nežádoucí příhoda je definována jako jakákoli neobvyklá zdravotní událost u účastníka klinické studie, dočasně spojená s užíváním léčivého přípravku, ať už se považuje za související s léčivým přípravkem či nikoli. SAE je definována jako jakákoli neobvyklá zdravotní událost, která; má za následek smrt, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace, má za následek invaliditu/neschopnost, jde o vrozenou anomálii/vrozenou vadu, jiné situace dle posouzení lékaře.

Systematické hodnocení nežádoucích účinků bylo prováděno při každé návštěvě, včetně neplánovaných návštěv
Nežádoucí účinky byly shromažďovány nepřetržitě po celou dobu trvání studie od 1. dne léčby do 2 měsíců od poslední dávky studovaného léku, průměrná doba trvání 3 měsíce
Plazmová HIV RNA ve vztahu k základní linii v dalších časových bodech
Časové okno: Výchozí stav do 8., 15., 21., 38., 59., 196., 197. dne. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Tímto sekundárním výsledkem bylo stanovení násobku změny plazmatických hladin HIV RNA v dalších časových bodech během a po 11 nepřetržitých dnech podávání disulfiramu s podáváním vorinostatu ve dnech 8, 9 a 10 u jedinců infikovaných HIV na supresivní ART.
Výchozí stav do 8., 15., 21., 38., 59., 196., 197. dne. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
HIV RNA transkripce ve vztahu k základní linii v dalších časových bodech
Časové okno: Výchozí stav do dnů 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Tímto sekundárním výsledkem bylo měření transkripce HIV měřené buněčně asociovanou nesestřiženou HIV RNA (CA-US HIV RNA) v CD4+ T buňkách periferní krve vzhledem k výchozí hodnotě
Výchozí stav do dnů 8, 11, 15, 21, 38, 59, 196, 197. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Cell Associated Total HIV DNA relativně k základní linii v dalších bodech
Časové okno: Výchozí stav a dny 38, 59, 196 a 197. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy jsou k dispozici výsledky pro každého účastníka.
Tento výsledek měl měřit celkovou a integrovanou HIV DNA spojenou s buňkami v CD4+ T buňkách periferní krve vzhledem k výchozí hodnotě
Výchozí stav a dny 38, 59, 196 a 197. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy jsou k dispozici výsledky pro každého účastníka.
Buněčně asociovaná integrovaná HIV DNA ve vztahu k základní linii v dalších bodech
Časové okno: Výchozí stav do dnů 38, 59, 197, 196. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Tímto výsledkem bylo měření buněčně asociované integrované HIV DNA v CD4+ T buňkách periferní krve vzhledem k výchozí hodnotě
Výchozí stav do dnů 38, 59, 197, 196. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Hladiny HIV vzhledem k výchozí hodnotě
Časové okno: Den 56

Tímto výsledkem bylo měření frekvence indukovatelného viru, jak bylo měřeno testem limitního ředění Tat/rev (TILDA) v CD4+ T buňkách periferní krve vzhledem k výchozí hodnotě.

Nebylo provedeno jako součást analýzy a neexistují žádné budoucí plány na hodnocení tohoto výsledku, protože analýza od 2 účastníků by neposkytla žádné smysluplné výsledky, protože účastníci nedokázali dokončit léčebný kurz.
Den 56
Koncentrace vorinostatu v plazmě
Časové okno: Výchozí stav a dny 8, 11, 15, 21, 37, 58. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Tímto výsledkem bylo měření koncentrací vorinostatu (včetně jeho metabolitů) v plazmě.
Výchozí stav a dny 8, 11, 15, 21, 37, 58. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Koncentrace disulfiramu v plazmě
Časové okno: Dny 8, 11, 22, 25, 28, 56 a 196 Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Tímto výsledkem bylo měření koncentrací disulfiramu (včetně jeho metabolitů) v plazmě
Dny 8, 11, 22, 25, 28, 56 a 196 Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Exprese p24 v CD4+ T-buňkách vzhledem k výchozí hodnotě
Časové okno: Výchozí stav a dny 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 a 197. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.
Tímto výsledkem bylo měření exprese p24 v CD4+ T-buňkách vzhledem k výchozí hodnotě
Výchozí stav a dny 8, 11, 15, 21, 37, 58, 196 a 197. Údaje jsou uvedeny pro dny, kdy byly odebírány vzorky pro každého účastníka.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of Melbourne

Spolupracovníci

Merck Sharp & Dohme LLC
The Alfred

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Sharon R Lewin, FRACP, PhD, The Doherty Institute, University of Melbourne

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

8. srpna 2017

Primární dokončení (Aktuální)

9. dubna 2019

Dokončení studie (Aktuální)

9. dubna 2019

Termíny zápisu do studia

První předloženo

14. června 2017

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

22. června 2017

První zveřejněno (Aktuální)

26. června 2017

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

9. února 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

2. června 2023

Naposledy ověřeno

1. června 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • MSD IIS-55750

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Popis plánu IPD

Žádný plán sdílení dat jednotlivých účastníků

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na HIV infekce

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Canada

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit