Kombinationsfördröjning av latens med hög dos disulfiram plus vorinostat hos HIV-infekterade individer på ART

Inklusionskriterier:

• Ålder 18-65 år med dokumenterad HIV-1-infektion (antikroppspositiv eller detekterbar plasma HIV-1 RNA)
• Får kombination ART med plasma HIV RNA <50 kopior/ml i >3 år
• CD4+ T-cellantal >350 mikroliter vid screening
• Kan ge informerat samtycke
• Villig att avstå från alkoholkonsumtion från en dag före till 14 dagar efter att ha slutfört 28 dagars disulfiram
• En månad efter influensavaccin (från screeningbesök)
• Kvinnor i icke fertil ålder definieras som > 12 månaders spontan amenorré och ≥ 45 år gamla, eller dokumenterad medicinsk historia av något av följande: hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering.
• Women of Child Bearing Potential (WOCBP) med ett negativt graviditetstest vid screening och samtycker till att använda en av studieprotokollen specificerade preventivmetoder för att undvika graviditet

Exklusions kriterier:

• Aktuell alkoholmissbruk eller farlig alkoholanvändning (>7 drinkar per vecka för kvinnor eller > 14 drinkar per vecka för män) enligt klinisk utvärdering
• Pågående eller nyligen (under de senaste 4 dagarna) användning av metronidazol eller någon läkemedelsformulering som innehåller alkohol eller som kan innehålla alkohol, inklusive gelatinkapseln och flytande formuleringar av ritonavir, ritonavir/lopinavir, amprenavir och fosamprenavir, och alkoholhaltiga preparat som t.ex. som hostsaft, tonic etc.
• Nuvarande användning av tipranavir eller Maraviroc
• Nuvarande användning av zidovudin, stavudin eller didanosin (eftersom disulfiram potentiellt har potenta irreversibla hämmande effekter på mitokondriell metabolism och därmed kan förvärra toxiciteten av dessa läkemedel)
• Samtidig användning av rivaroxaban (ett CYP3A-metaboliserat läkemedel) eftersom de cytokrom P450-hämmande effekterna av disulfiram på rivaroxaban är okända
• Nuvarande användning av warfarin
• Individer som av någon anledning har för avsikt att modifiera antiretroviral behandling under studieperioden
• Signifikant hjärtsjukdom (nuvarande myokardit eller minskad vänsterkammarejektionsfraktion under den nedre normalgränsen) eller diagnostiserad kranskärlssjukdom
• Signifikant njursjukdom (eGFR <50 milliliter/minut)
• Historik med psykos, krampanfall, onormal elektroencefalogram eller hjärnskada med betydande bestående neurologiskt underskott
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för lokala botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller cancer in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.
• Känd överkänslighet mot disulfiram eller vorinostat eller kontraindikationer mot behandling med dessa medel
• Deltagande i en annan latensreverseringsstudie eller mottagande av vorinostat eller disulfiram under de senaste 12 månaderna före start av prövningsbehandlingen
• Varje betydande akut medicinsk sjukdom som kräver sjukhusvistelse inom de föregående 8 veckorna
• Hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV) samtidig infektion som bestäms genom detektering av HBsAg eller HCV RNA (individer med tidigare hepatitinfektion som nu är rensad är berättigade till registrering)
• Mottagande av immunmodulerande medel (exklusive immunisering) eller systemiska kemoterapeutiska medel inom 28 dagar före studiestart
• Pågående eller nyligen genomförd gastrointestinal sjukdom eller operation som kan påverka absorptionen av det prövningsläkemedlet
• Användning av aktiv substans som enligt utredarens uppfattning kommer att förhindra adekvat efterlevnad av studieprocedurer
• Kvinnor som för närvarande är gravida eller ammar
• Women of Child Bearing Potential (WOCBP) som är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel preventivmetod för att undvika graviditet
• Kan inte eller vill följa protokollprocedurerna

• Följande laboratorievärden inom 6 veckor före start av prövningsläkemedlet (labbtester kan upprepas för att erhålla acceptabla värden innan misslyckande vid screening avslutas)

  • Levertransaminaser (ASAT eller ALAT) ≥3 x övre normalgräns (ULN)
  • Totalt serumbilirubin ≥1,5 x ULN
  • eGFR <50 milliliter/min
  • Hemoglobin <11,0 g/deciliter
  • Trombocytantal ≤100 x10^9/L (liter)
  • Absolut antal neutrofiler ≤1,5x10^9/L
  • Serumkalium, magnesium, fosfor utanför normala gränser
  • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) eller joniserat kalcium ≤ lägre normala gränser