Evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Durvalumab Plus Tremelimumab kombineret med FOLFOX i mCRC (MEDITREME)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse opnået fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
2. Mand eller kvinde over 18 år
3. Ydeevnestatus på 0 eller 1 i henhold til ECOG og WHO
4. Histologisk bekræftede diagnoser af kolorektal cancer med positive muterede KR'er.
5. Patienter med metastatisk sygdom
6. Første linje terapi
7. Forventet levetid på mere end 12 uger

8. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin > 9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5 x 109/L (>1500 pr. mm3)
   • Blodpladeantal > 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
   • Albumin > 30g/L
   • Kreatinin < 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
   • Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance
9. Tumorevaluering i de foregående 4 uger med tilstedeværelse af mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier
10. Mindst 4 uger siden sidste kemoterapi, immunterapi eller anden medikamentel behandling og/eller strålebehandling
11. Genopretning til grad ≤ 1 fra enhver AE afledt af tidligere behandling i henhold til kriterierne i NCI-CTCAE version 4.0
12. Biopserbar sygdom (til supplerende undersøgelser) eller villighed til at give samtykke til brug af arkiveret væv til forskningsformål
13. Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart
14. Patienter skal være tilsluttet et socialt sikringssystem
15. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning

Ekskluderingskriterier:

1. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet). Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
2. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger
3. Enhver tidligere behandling med en PD-1 eller PD-L1/CTLA-4 hæmmer, inklusive durvalumab eller tremelimumab

4. Anamnese med en anden malignitet inden for de 5 foregående år med lav potentiel risiko for gentagelse bortset fra:

   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ
5. Modtagelse af den sidste dosis kræftbehandling (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet til forsøgspersoner, der tidligere har modtaget TKI'er (f.eks. erlotinib, gefitinib og crizotinib) og inden for 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C). (Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller PK-egenskaber, kan en længere udvaskningsperiode være påkrævet.)
6. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Frediricias korrektion
7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
8. Enhver historie med overfølsomhed over for durvalumab eller tremelimumab, FOLFOX eller deres hjælpestoffer
9. Enhver uafklaret toksicitet (CTCAE-grad >1) fra tidligere anti-cancerbehandling. Individer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. høretab, perifer neuropati)
10. Enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE) under modtagelse af et tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1
11. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år) er ikke udelukket
12. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
13. Anamnese med primær immundefekt
14. Anamnese med organtransplantation, der kræver brug af immunsuppressiv
15. Historie om allogen organtransplantation
16. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion; Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder: myokardieinfarkt inden for 6 måneder, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi; anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads, hypotension; claudicatio eller iskæmi inden for 6 måneder; aktiv mavesår sygdom eller gastritis, aktive blødende diateser, herunder ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
17. Alvorlig samtidig sygdom eller komorbiditet, der efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til indskrivning
18. Løbende behandling med CYP3A4-substrater eller regelmæssig indtagelse af grapefrugtjuice
19. Kendt historie om aktiv tuberkulose
20. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
21. Hjernemetastaser eller rygmarvskompression
22. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab
23. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode
24. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
25. Symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive men ikke begrænset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider
26. Personer med ukontrollerede anfald,
27. Emner under værgemål, kuratorskab eller retsbeskyttelse
28. Kendt allergi eller overfølsomhed over for IP eller ethvert hjælpestof