Ocena bezpieczeństwa i tolerancji Durvalumabu z tremelimumabem w skojarzeniu z FOLFOX w mCRC (MEDITREME)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Wiek mężczyzny lub kobiety powyżej 18 lat
3. Stan sprawności 0 lub 1 według ECOG i WHO
4. Histologicznie potwierdzone diagnozy raka jelita grubego z dodatnimi zmutowanymi KRas.
5. Pacjenci z chorobą przerzutową
6. Terapia pierwszego rzutu
7. Oczekiwana długość życia ponad 12 tygodni

8. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina > 9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,5 x 109/l (>1500 na mm3)
   • Liczba płytek krwi > 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
   • Albumina > 30g/l
   • Kreatynina < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
   • Stężenie kreatyniny w surowicy >40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny
9. Ocena guza w ciągu ostatnich 4 tygodni z obecnością co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
10. Co najmniej 4 tygodnie od ostatniej chemioterapii, immunoterapii lub innej farmakoterapii i/lub radioterapii
11. Powrót do stopnia ≤ 1 dowolnego AE pochodzącego z wcześniejszego leczenia zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE wersja 4.0
12. Choroba dająca się biopsować (do badań pomocniczych) lub chęć wyrażenia zgody na wykorzystanie zarchiwizowanej tkanki do celów badawczych
13. Uczestniczki muszą albo nie mieć potencjału rozrodczego, albo mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania
14. Pacjenci muszą być objęci systemem ubezpieczeń społecznych
15. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym poddanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym wizyty kontrolne

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego). Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
2. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni
3. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1/CTLA-4, w tym durwalumabem lub tremelimumabem

4. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat z niskim potencjalnym ryzykiem nawrotu, inna niż:

   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ
5. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany środek) 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku (14 dni przed pierwszej dawki badanego leku u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej TKI (np. erlotynib, gefitynib i kryzotynib) oraz w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C). (Jeśli nie nastąpił wystarczający czas wypłukiwania ze względu na harmonogram lub właściwości PK środka, może być wymagany dłuższy okres wypłukiwania.)
6. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Frediricii
7. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
8. Jakakolwiek historia nadwrażliwości na durwalumab lub tremelimumab, FOLFOX lub ich substancje pomocnicze
9. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (stopień >1 wg CTCAE) związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową. Można uwzględnić osoby z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia po zastosowaniu badanego produktu nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu, neuropatia obwodowa)
10. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1
11. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat UWAGA: Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone
12. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
13. Historia pierwotnego niedoboru odporności
14. Historia przeszczepu narządu wymagającego stosowania leków immunosupresyjnych
15. Historia allogenicznych przeszczepów narządów
16. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja; Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym: zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca; historia bloku przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia typu Mobitz II bez wszczepionego na stałe rozrusznika serca, niedociśnienie; chromanie spoczynkowe lub niedokrwienie kończyny w ciągu 6 miesięcy; czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie wymagań badania lub zagrażają zdolność podmiotu do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
17. Odciąć współistniejącą chorobę lub chorobę współistniejącą, która w ocenie badacza sprawiłaby, że pacjent nie kwalifikowałby się do włączenia
18. Trwające leczenie substratami CYP3A4 lub regularne przyjmowanie soku grejpfrutowego
19. Znana historia czynnej gruźlicy
20. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
21. Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego
22. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu
23. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji
24. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
25. Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów
26. Osoby z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi,
27. Podmioty pozostające pod kuratelą, kuratelą lub ochroną sądową
28. Znana alergia lub nadwrażliwość na IP lub jakąkolwiek substancję pomocniczą