Valutazione della sicurezza e della tollerabilità di Durvalumab Plus Tremelimumab in combinazione con FOLFOX in mCRC (MEDITREME)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Età maschile o femminile superiore a 18 anni
3. Performance status di 0 o 1 secondo l'ECOG e l'OMS
4. Diagnosi istologicamente confermate di cancro del colon-retto con KRas mutato positivo.
5. Pazienti con malattia metastatica
6. Terapia di prima linea
7. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane

8. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Emoglobina > 9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5 x 109/L (>1500 per mm3)
   • Conta piastrinica > 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
   • Albumina > 30g/L
   • Creatinina < 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
   • Creatinina sierica CL>40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
9. Valutazione del tumore nelle 4 settimane precedenti con presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
10. Almeno 4 settimane dall'ultima chemioterapia, immunoterapia o altra terapia farmacologica e/o radioterapia
11. Recupero al grado ≤ 1 da qualsiasi evento avverso derivato da trattamento precedente secondo i criteri del NCI-CTCAE versione 4.0
12. Malattia biopsable (per studi accessori) o disponibilità a fornire il consenso per l'uso del tessuto archiviato per scopi di ricerca
13. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi o devono avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio
14. I pazienti devono essere iscritti a un sistema di previdenza sociale
15. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio). Precedente iscrizione al presente studio
2. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane
3. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1/CTLA-4, inclusi durvalumab o tremelimumab

4. Anamnesi di un altro tumore maligno nei 5 anni precedenti con basso rischio potenziale di recidiva diverso da:

   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
5. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per i soggetti che hanno ricevuto in precedenza TKI (ad es. erlotinib, gefitinib e crizotinib) ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C). (Se non si è verificato un tempo di lavaggio sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, potrebbe essere necessario un periodo di lavaggio più lungo.)
6. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia
7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente
8. Qualsiasi storia di ipersensibilità a durvalumab o tremelimumab, FOLFOX o ai loro eccipienti
9. Qualsiasi tossicità irrisolta (grado CTCAE> 1) da precedente terapia antitumorale. Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica)
10. Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto >Grado 1
11. Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi
12. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
13. Storia di immunodeficienza primaria
14. Storia di trapianto di organi che richiede l'uso di immunosoppressori
15. Storia del trapianto d'organo allogenico
16. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva; Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui: infarto del miocardio entro 6 mesi, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca; anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente, ipotensione; claudicatio o ischemia dell'arto a riposo entro 6 mesi; ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva compreso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite acuta o cronica B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio o comprometterebbero il capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto
17. Grave malattia concomitante o comorbilità che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'arruolamento
18. Trattamento in corso con substrati del CYP3A4 o assunzione regolare di succo di pompelmo
19. Storia nota di tubercolosi attiva
20. Storia di carcinomatosi leptomeningea
21. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale
22. Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di durvalumab
23. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
24. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
25. Metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi
26. Soggetti con crisi epilettiche incontrollate,
27. Soggetti sottoposti a tutela, curatela o tutela giurisdizionale
28. Allergia o ipersensibilità nota all'IP o a qualsiasi eccipiente