Оценка безопасности и переносимости комбинации дурвалумаб плюс тремелимумаб с FOLFOX при мКРР (MEDITREME)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Мужской или женский возраст старше 18 лет
3. Статус производительности 0 или 1 в соответствии с ECOG и ВОЗ
4. Гистологически подтвержденный диагноз колоректального рака с положительным мутантным KRas.
5. Пациенты с метастатическим заболеванием
6. Терапия первой линии
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель

8. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин > 9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)
   • Количество тромбоцитов > 100 x 109/л (> 100 000 на мм3)
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
   • Альбумин > 30 г/л
   • Креатинин <1,5 X установленного верхнего предела нормы (ВГН)
   • CL креатинина сыворотки > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по данным 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина
9. Оценка опухоли за предыдущие 4 недели с наличием хотя бы одного измеримого очага в соответствии с критериями RECIST 1.1.
10. Не менее 4 недель после последней химиотерапии, иммунотерапии или другой лекарственной терапии и/или лучевой терапии
11. Восстановление до степени ≤ 1 от любого НЯ, связанного с предыдущим лечением, в соответствии с критериями NCI-CTCAE версии 4.0.
12. Болезнь, поддающаяся биопсии (для вспомогательных исследований) или готовность дать согласие на использование полученной ткани в исследовательских целях.
13. Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал, либо должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
14. Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения
15. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре). Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
2. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
3. Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1/CTLA-4, включая дурвалумаб или тремелимумаб.

4. История другого злокачественного новообразования в течение 5 предыдущих лет с низким потенциальным риском рецидива, за исключением:

   • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ
5. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другое исследуемое средство) за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата (за 14 дней до первая доза исследуемого препарата для субъектов, которые ранее получали ИТК (например, эрлотиниб, гефитиниб и кризотиниб) и в течение 6 недель для нитромочевины или митомицина С). (Если из-за графика или фармакокинетических свойств агента не было достаточного времени вымывания, может потребоваться более длительный период вымывания.)
6. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фредерисии.
7. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
8. Любая гиперчувствительность к дурвалумабу или тремелимумабу, FOLFOX или их вспомогательным веществам в анамнезе.
9. Любая нерешенная токсичность (степень CTCAE> 1) от предыдущей противораковой терапии. Могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого продукта не обосновано (например, потеря слуха, периферическая невропатия).
10. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1
11. Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
12. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
13. История первичного иммунодефицита
14. Пересадка органов в анамнезе, требующая применения иммунодепрессантов.
15. История аллогенной трансплантации органов
16. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию; Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, в том числе: инфаркт миокарда в течение 6 мес, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия; блок сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора, гипотензия; хромота или ишемия конечностей в покое в течение 6 месяцев; активная пептическая язва или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острого или хронического гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
17. Тяжелое сопутствующее заболевание или сопутствующая патология, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в исследование.
18. Постоянное лечение субстратами CYP3A4 или регулярный прием грейпфрутового сока
19. Известный анамнез активного туберкулеза
20. История лептоменингеального карциноматоза
21. Метастазы в головной мозг или компрессия спинного мозга
22. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
23. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью
24. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
25. Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды
26. Субъекты с неконтролируемыми припадками,
27. Субъекты, находящиеся под опекой, попечительством или судебной защитой
28. Известная аллергия или гиперчувствительность к IP или любому вспомогательному веществу