Avaliação da Segurança e Tolerabilidade de Durvalumabe Mais Tremelimumabe Combinado com FOLFOX em mCRC (MEDITREME)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade masculina ou feminina superior a 18 anos
3. Status de desempenho de 0 ou 1 de acordo com o ECOG e a OMS
4. Diagnósticos confirmados histologicamente de câncer colorretal com KRas mutantes positivos.
5. Pacientes com doença metastática
6. Terapia de primeira linha
7. Expectativa de vida de mais de 12 semanas

8. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina > 9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/L (>1500 por mm3)
   • Contagem de plaquetas > 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
   • Albumina > 30g/L
   • Creatinina < 1,5 X limite superior do normal (ULN) institucional
   • Creatinina sérica CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina
9. Avaliação do tumor nas últimas 4 semanas com presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1
10. Pelo menos 4 semanas desde a última quimioterapia, imunoterapia ou outra terapia medicamentosa e/ou radioterapia
11. Recuperação para grau ≤ 1 de qualquer EA derivado de tratamento anterior de acordo com os critérios do NCI-CTCAE versão 4.0
12. Doença biopsável (para estudos auxiliares) ou vontade de fornecer consentimento para uso de tecido arquivado para fins de pesquisa
13. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo ou devem ter um teste de gravidez sérico negativo no momento da entrada no estudo
14. Os pacientes devem estar filiados a um sistema de segurança social
15. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo). Inscrição anterior no presente estudo
2. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas
3. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1/CTLA-4, incluindo durvalumabe ou tremelimumabe

4. História de outra malignidade nos 5 anos anteriores com baixo risco potencial de recorrência, exceto:

   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
5. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo (14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo para indivíduos que receberam TKIs anteriores (por exemplo, erlotinibe, gefitinibe e crizotinibe) e dentro de 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C). (Se não tiver ocorrido tempo de lavagem suficiente devido ao cronograma ou às propriedades PK de um agente, pode ser necessário um período de lavagem mais longo.)
6. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Frediricia
7. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteroide equivalente
8. Qualquer história de hipersensibilidade ao durvalumabe ou tremelimumabe, FOLFOX ou seus excipientes
9. Qualquer toxicidade não resolvida (grau CTCAE >1) de terapia anticancerígena anterior. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica)
10. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1
11. Doença autoimune ativa ou prévia documentada nos últimos 2 anos NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos
12. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)
13. História de imunodeficiência primária
14. História de transplante de órgãos que requer uso de imunossupressores
15. História do transplante alogênico de órgãos
16. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso; Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo: infarto do miocárdio em 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca; história de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo grau ou terceiro grau sem um marca-passo permanente instalado, hipotensão; claudicação ou isquemia do membro em repouso dentro de 6 meses; úlcera péptica ativa ou gastrite, diáteses hemorrágicas ativas, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam o capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
17. Doença grave concomitante ou comorbidade que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para inscrição
18. Tratamento contínuo com substratos do CYP3A4 ou ingestão regular de suco de toranja
19. História conhecida de tuberculose ativa
20. História de carcinomatose leptomeníngea
21. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal
22. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe
23. Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade
24. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
25. Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteróides
26. Indivíduos com convulsões descontroladas,
27. Sujeitos sob tutela, curatela ou proteção judicial
28. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao IP ou a qualquer excipiente