Evaluering av sikkerheten og toleransen til Durvalumab Plus Tremelimumab kombinert med FOLFOX i mCRC (MEDITREME)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra forsøkspersonen før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
2. Mann eller kvinne over 18 år
3. Ytelsesstatus på 0 eller 1 i henhold til ECOG og WHO
4. Histologisk bekreftede diagnoser av tykktarmskreft med positive muterte KR-er.
5. Pasienter med metastatisk sykdom
6. Førstelinjeterapi
7. Forventet levealder på mer enn 12 uker

8. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Hemoglobin > 9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,5 x 109/L (>1500 per mm3)
   • Blodplateantall > 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
   • Albumin > 30g/L
   • Kreatinin < 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
   • Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance
9. Tumorevaluering i de foregående 4 ukene med tilstedeværelse av minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier
10. Minst 4 uker siden siste kjemoterapi, immunterapi eller annen medikamentell behandling og/eller strålebehandling
11. Gjenoppretting til grad ≤ 1 fra enhver AE avledet fra tidligere behandling i henhold til kriteriene i NCI-CTCAE versjon 4.0
12. Biopserbar sykdom (for hjelpestudier) eller vilje til å gi samtykke til bruk av arkivert vev til forskningsformål
13. Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart
14. Pasienter skal være tilknyttet et trygdesystem
15. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet). Tidligere påmelding i denne studien
2. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene
3. Enhver tidligere behandling med en PD-1 eller PD-L1/CTLA-4-hemmer, inkludert durvalumab eller tremelimumab

4. Anamnese med annen malignitet i løpet av de 5 foregående årene med lav potensiell risiko for gjentakelse annet enn:

   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom, f.eks. livmorhalskreft in situ
5. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet (14 dager før første dose studiemedisin for forsøkspersoner som har mottatt tidligere TKI-er (f.eks. erlotinib, gefitinib og crizotinib) og innen 6 uker for nitrosourea eller mitomycin C). (Hvis tilstrekkelig utvaskingstid ikke har oppstått på grunn av tidsplanen eller PK-egenskapene til et middel, kan det være nødvendig med en lengre utvaskingsperiode.)
6. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Frediricias korreksjon
7. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroider.
8. Enhver historie med overfølsomhet overfor durvalumab eller tremelimumab, FOLFOX eller deres hjelpestoffer
9. Eventuell uløst toksisitet (CTCAE grad >1) fra tidligere anti-kreftbehandling. Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes (f.eks. hørselstap, perifer nevropati)
10. Enhver tidligere immunrelatert bivirkning av grad ≥3 (irAE) mens du har mottatt et tidligere immunterapimiddel, eller uløst irAE > grad 1
11. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene MERK: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert
12. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
13. Anamnese med primær immunsvikt
14. Historie med organtransplantasjon som krever bruk av immundempende midler
15. Historie om allogen organtransplantasjon
16. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon; Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert: hjerteinfarkt innen 6 måneder, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi; historie med Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass, hypotensjon; hvile lem claudicatio eller iskemi innen 6 måneder; aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødningsdiateser inkludert alle personer som er kjent for å ha tegn på akutt eller kronisk hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
17. Avbryte samtidig sykdom, eller komorbiditet som etter etterforskerens vurdering ville gjøre pasienten upassende for registrering
18. Pågående behandling med CYP3A4-substrater eller regelmessig inntak av grapefruktjuice
19. Kjent historie med aktiv tuberkulose
20. Historie med leptomeningeal karsinomatose
21. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon
22. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab
23. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode
24. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
25. Symptomatiske eller ukontrollerte hjernemetastaser som krever samtidig behandling, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider
26. Personer med ukontrollerte anfall,
27. Emner under vergemål, kuratorskap eller rettslig beskyttelse
28. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor IP eller ethvert hjelpestoff