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Evaluación de la Seguridad y la Tolerabilidad de Durvalumab Más Tremelimumab Combinado con FOLFOX en mCRC (MEDITREME)

9 de febrero de 2023 actualizado por: Centre Georges Francois Leclerc

Ensayo de fase Ib/II que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la actividad inmunológica de durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) más tremelimumab (Anti-CTLA-4) combinado con FOLFOX en pacientes con cáncer colorrectal metastásico

El cáncer colorrectal sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. En Francia, cada año se diagnostican aproximadamente 40 500 nuevos casos. Con más de 17 500 muertes en Francia en 2011, el cáncer colorrectal es responsable de más del 12 % de todas las muertes por cáncer, y la mayoría de las muertes se producen en pacientes con enfermedad metastásica.

Muchos estudios destacan el hecho de que el cáncer colorrectal tiene propiedades inmunogénicas y que las respuestas inmunitarias del huésped pueden influir en la supervivencia. Datos recientes han proporcionado una comprensión más clara de los factores que limitan la respuesta inmune antitumoral en el cáncer colorrectal. Una de las vías de puntos de control más críticas responsables de mediar en la supresión inmunitaria inducida por tumores es la vía de la muerte programada 1 (PD-1) y el ligando 1 de PD (PD-L1).

PD-1 se expresa en células inmunitarias activadas y puede vincularse a PD-L1 expresado en células presentadoras de antígenos. Por lo general, esta vía participa en la promoción de la tolerancia de las células T y en la prevención del daño tisular en situaciones de inflamación crónica. En contexto patológico, la vía PD-1/PD-L1 contribuye a la supresión y evasión inmune. Muchos tumores sólidos humanos, incluido el cáncer colorrectal, expresan PD-L1 y esta expresión se asocia con un peor pronóstico. La interacción de PD-1 con el ligando PD-L1 inhibe la proliferación, supervivencia y funciones efectoras de las células T; induce la apoptosis de células T específicas de tumores; promueve la diferenciación de las células T CD4+ en células T reguladoras inmunosupresoras; y aumenta la resistencia de las células tumorales al ataque de los linfocitos T citotóxicos. Por lo tanto, el bloqueo de las interacciones PD-1/PD-L1 representa un objetivo lógico para la inmunoterapia contra el cáncer y, en particular, la estrategia de inmunoterapia contra el cáncer colorrectal.

Los estudios preclínicos han demostrado que el bloqueo de PD-L1 mejora la respuesta inmune al restaurar las funciones de los efectores de células T. El trabajo reciente en dos modelos tumorales in vivo muestra un gran interés en el uso de un anti-PD-L1 en combinación con el tratamiento estándar del cáncer colorrectal (FOLFOX). En estos modelos, la supervivencia de los ratones tratados con la terapia combinada alcanzó el 40 % cuando no había ratones vivos con el tratamiento FOLFOX solo. Este resultado puede explicarse, por un lado, por la citotoxicidad del 5FU y, por otro lado, por la restauración de la actividad inmune antitumoral de anti-PD-L1. Estos resultados sugieren que la combinación de quimioterapia con inmunoterapia actuaría sinérgicamente en pacientes con cáncer colorrectal.

Hipótesis de Investigación: La combinación de quimioterapia (FOLFOX) con asociación de inmunoterapia (anti-PD-L1 + anti-CTLA-4) actuaría sinérgicamente en pacientes con cáncer colorrectal.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Objetivo primario Fase Ib (PASO 1): Determinar la seguridad de la combinación de Durvalumab (Anti-PD-L1) + Tremelimumab (Anti-CTLA-4) + FOLFOX

Objetivo primario de fase II (PASO 2): Determinar la eficacia de la combinación de Durvalumab (Anti-PD-L1) + Tremelimumab (Anti-CTLA-4) + FOLFOX en términos de supervivencia libre de progresión (SLP).

Objetivo secundario Fase II: Determinar la eficacia de la combinación de Durvalumab (Anti-PD-L1) + Tremelimumab (Anti-CTLA-4) + FOLFOX en términos de respuesta al tratamiento y supervivencia global.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

57

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Nicolas ISAMBERT
  • Número de teléfono: 03 80 73 75 06
  • Correo electrónico: nisambert@cgfl.fr

Ubicaciones de estudio

      • Besançon, Francia
        • CHRU Besançon
      • Dijon, Francia, 21000
        • Centre Georges François Leclerc
      • Nantes, Francia
        • CHU Nantes
      • Paris, Francia
        • Hopital Saint Antoine
      • Paris, Francia
        • Hopital Europeen Georges Pompidou

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
  2. Hombre o mujer mayor de 18 años
  3. Estado funcional de 0 o 1 según el ECOG y la OMS
  4. Diagnósticos confirmados histológicamente de cáncer colorrectal con KRas mutado positivo.
  5. Pacientes con enfermedad metastásica
  6. Terapia de primera línea
  7. Esperanza de vida de más de 12 semanas.
  8. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

    • Hemoglobina > 9,0 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L (>1500 por mm3)
    • Recuento de plaquetas > 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN
    • Albúmina > 30g/L
    • Creatinina < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad (LSN)
    • CL de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina
  9. Evaluación tumoral en las 4 semanas previas con presencia de al menos una lesión medible según criterios RECIST 1.1
  10. Al menos 4 semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia u otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia
  11. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier EA derivado de un tratamiento previo según los criterios del NCI-CTCAE versión 4.0
  12. Enfermedad biopsable (para estudios auxiliares) o voluntad de dar su consentimiento para el uso de tejido archivado con fines de investigación
  13. Los sujetos femeninos deben tener potencial no reproductivo o deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio
  14. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social
  15. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

  1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio). Inscripción previa en el presente estudio
  2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
  3. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1/CTLA-4, incluidos durvalumab o tremelimumab
  4. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores con bajo riesgo potencial de recurrencia que no sea:

    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
  5. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para sujetos que hayan recibido TKI anteriormente (p. ej., erlotinib, gefitinib y crizotinib) y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C). (Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma o a las propiedades PK de un agente, es posible que se requiera un período de lavado más largo).
  6. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia
  7. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
  8. Cualquier historial de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab, FOLFOX o sus excipientes
  9. Cualquier toxicidad no resuelta (grado CTCAE >1) de una terapia anticancerígena anterior. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica)
  10. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) anterior de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto
  11. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos
  12. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
  13. Historia de inmunodeficiencia primaria
  14. Antecedentes de trasplante de órganos que requieran uso de inmunosupresores
  15. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
  16. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa; Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye: infarto de miocardio dentro de los 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca; antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente colocado, hipotensión; claudicación o isquemia de las extremidades en reposo dentro de los 6 meses; úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían el capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
  17. Enfermedad concurrente grave o comorbilidad que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para la inscripción.
  18. Tratamiento continuo con sustratos de CYP3A4 o toma regular de jugo de toronja
  19. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
  20. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
  21. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal
  22. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab
  23. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad
  24. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
  25. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides
  26. Sujetos con convulsiones no controladas,
  27. Sujetos bajo tutela, curaduría o protección judicial
  28. Alergia o hipersensibilidad conocida a la IP o a algún excipiente

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
OTRO: Durvalumab + Tremelimumab + FOLFOX
  • Durvalumab durante 12 meses
  • Tremelimumab hasta 4 dosis/ciclos
  • FOLFOX

El estudio se realizará en 2 pasos:

El PASO 1 (fase Ib) evaluará la seguridad de la combinación de Durvalumab 750 mg q2w + tremelimumab 75 mg q4w + FOLFOX durante los 2 primeros ciclos de tratamiento (1 mes)

El PASO 2 (fase II) evaluará la eficacia de la combinación de Durvalumab 750 mg q2w + tremelimumab 75 mg q4w + FOLFOX

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación de la seguridad de Durvalumab más Tremelimumab en combinación con quimioterapia FOLFOX
Periodo de tiempo: 1 mes
Criterio RECIST 1.1
1 mes

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Colaboradores

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

29 de agosto de 2017

Finalización primaria (ACTUAL)

9 de enero de 2023

Finalización del estudio (ACTUAL)

9 de enero de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

7 de junio de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

26 de junio de 2017

Publicado por primera vez (ACTUAL)

29 de junio de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

10 de febrero de 2023

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de febrero de 2023

Última verificación

1 de marzo de 2019

Más información

Términos relacionados con este estudio

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Cáncer colorrectal metastásico

Ensayos clínicos sobre Durvalumab, Tremelimumab y FOLFOX

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