- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03202758
Evaluación de la Seguridad y la Tolerabilidad de Durvalumab Más Tremelimumab Combinado con FOLFOX en mCRC (MEDITREME)
Ensayo de fase Ib/II que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la actividad inmunológica de durvalumab (MEDI4736) (Anti-PD-L1) más tremelimumab (Anti-CTLA-4) combinado con FOLFOX en pacientes con cáncer colorrectal metastásico
El cáncer colorrectal sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. En Francia, cada año se diagnostican aproximadamente 40 500 nuevos casos. Con más de 17 500 muertes en Francia en 2011, el cáncer colorrectal es responsable de más del 12 % de todas las muertes por cáncer, y la mayoría de las muertes se producen en pacientes con enfermedad metastásica.
Muchos estudios destacan el hecho de que el cáncer colorrectal tiene propiedades inmunogénicas y que las respuestas inmunitarias del huésped pueden influir en la supervivencia. Datos recientes han proporcionado una comprensión más clara de los factores que limitan la respuesta inmune antitumoral en el cáncer colorrectal. Una de las vías de puntos de control más críticas responsables de mediar en la supresión inmunitaria inducida por tumores es la vía de la muerte programada 1 (PD-1) y el ligando 1 de PD (PD-L1).
PD-1 se expresa en células inmunitarias activadas y puede vincularse a PD-L1 expresado en células presentadoras de antígenos. Por lo general, esta vía participa en la promoción de la tolerancia de las células T y en la prevención del daño tisular en situaciones de inflamación crónica. En contexto patológico, la vía PD-1/PD-L1 contribuye a la supresión y evasión inmune. Muchos tumores sólidos humanos, incluido el cáncer colorrectal, expresan PD-L1 y esta expresión se asocia con un peor pronóstico. La interacción de PD-1 con el ligando PD-L1 inhibe la proliferación, supervivencia y funciones efectoras de las células T; induce la apoptosis de células T específicas de tumores; promueve la diferenciación de las células T CD4+ en células T reguladoras inmunosupresoras; y aumenta la resistencia de las células tumorales al ataque de los linfocitos T citotóxicos. Por lo tanto, el bloqueo de las interacciones PD-1/PD-L1 representa un objetivo lógico para la inmunoterapia contra el cáncer y, en particular, la estrategia de inmunoterapia contra el cáncer colorrectal.
Los estudios preclínicos han demostrado que el bloqueo de PD-L1 mejora la respuesta inmune al restaurar las funciones de los efectores de células T. El trabajo reciente en dos modelos tumorales in vivo muestra un gran interés en el uso de un anti-PD-L1 en combinación con el tratamiento estándar del cáncer colorrectal (FOLFOX). En estos modelos, la supervivencia de los ratones tratados con la terapia combinada alcanzó el 40 % cuando no había ratones vivos con el tratamiento FOLFOX solo. Este resultado puede explicarse, por un lado, por la citotoxicidad del 5FU y, por otro lado, por la restauración de la actividad inmune antitumoral de anti-PD-L1. Estos resultados sugieren que la combinación de quimioterapia con inmunoterapia actuaría sinérgicamente en pacientes con cáncer colorrectal.
Hipótesis de Investigación: La combinación de quimioterapia (FOLFOX) con asociación de inmunoterapia (anti-PD-L1 + anti-CTLA-4) actuaría sinérgicamente en pacientes con cáncer colorrectal.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo primario Fase Ib (PASO 1): Determinar la seguridad de la combinación de Durvalumab (Anti-PD-L1) + Tremelimumab (Anti-CTLA-4) + FOLFOX
Objetivo primario de fase II (PASO 2): Determinar la eficacia de la combinación de Durvalumab (Anti-PD-L1) + Tremelimumab (Anti-CTLA-4) + FOLFOX en términos de supervivencia libre de progresión (SLP).
Objetivo secundario Fase II: Determinar la eficacia de la combinación de Durvalumab (Anti-PD-L1) + Tremelimumab (Anti-CTLA-4) + FOLFOX en términos de respuesta al tratamiento y supervivencia global.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Nicolas ISAMBERT
- Número de teléfono: 03 80 73 75 06
- Correo electrónico: nisambert@cgfl.fr
Ubicaciones de estudio
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Besançon, Francia
- CHRU Besançon
-
Dijon, Francia, 21000
- Centre Georges François Leclerc
-
Nantes, Francia
- CHU Nantes
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Paris, Francia
- Hopital Saint Antoine
-
Paris, Francia
- Hopital Europeen Georges Pompidou
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
- Hombre o mujer mayor de 18 años
- Estado funcional de 0 o 1 según el ECOG y la OMS
- Diagnósticos confirmados histológicamente de cáncer colorrectal con KRas mutado positivo.
- Pacientes con enfermedad metastásica
- Terapia de primera línea
- Esperanza de vida de más de 12 semanas.
Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:
- Hemoglobina > 9,0 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L (>1500 por mm3)
- Recuento de plaquetas > 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x LSN
- Albúmina > 30g/L
- Creatinina < 1,5 X límite superior institucional de la normalidad (LSN)
- CL de creatinina sérica >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina
- Evaluación tumoral en las 4 semanas previas con presencia de al menos una lesión medible según criterios RECIST 1.1
- Al menos 4 semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia u otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia
- Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier EA derivado de un tratamiento previo según los criterios del NCI-CTCAE versión 4.0
- Enfermedad biopsable (para estudios auxiliares) o voluntad de dar su consentimiento para el uso de tejido archivado con fines de investigación
- Los sujetos femeninos deben tener potencial no reproductivo o deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio
- Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social
- El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
Criterio de exclusión:
- Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio). Inscripción previa en el presente estudio
- Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
- Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1/CTLA-4, incluidos durvalumab o tremelimumab
Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores con bajo riesgo potencial de recurrencia que no sea:
- Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
- Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
- Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para sujetos que hayan recibido TKI anteriormente (p. ej., erlotinib, gefitinib y crizotinib) y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C). (Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma o a las propiedades PK de un agente, es posible que se requiera un período de lavado más largo).
- Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia
- Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
- Cualquier historial de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab, FOLFOX o sus excipientes
- Cualquier toxicidad no resuelta (grado CTCAE >1) de una terapia anticancerígena anterior. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica)
- Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) anterior de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto
- Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos
- Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
- Historia de inmunodeficiencia primaria
- Antecedentes de trasplante de órganos que requieran uso de inmunosupresores
- Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa; Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye: infarto de miocardio dentro de los 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca; antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente colocado, hipotensión; claudicación o isquemia de las extremidades en reposo dentro de los 6 meses; úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían el capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
- Enfermedad concurrente grave o comorbilidad que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para la inscripción.
- Tratamiento continuo con sustratos de CYP3A4 o toma regular de jugo de toronja
- Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
- Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
- Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal
- Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab
- Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
- Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides
- Sujetos con convulsiones no controladas,
- Sujetos bajo tutela, curaduría o protección judicial
- Alergia o hipersensibilidad conocida a la IP o a algún excipiente
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
OTRO: Durvalumab + Tremelimumab + FOLFOX
|
El estudio se realizará en 2 pasos: El PASO 1 (fase Ib) evaluará la seguridad de la combinación de Durvalumab 750 mg q2w + tremelimumab 75 mg q4w + FOLFOX durante los 2 primeros ciclos de tratamiento (1 mes) El PASO 2 (fase II) evaluará la eficacia de la combinación de Durvalumab 750 mg q2w + tremelimumab 75 mg q4w + FOLFOX |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Evaluación de la seguridad de Durvalumab más Tremelimumab en combinación con quimioterapia FOLFOX
Periodo de tiempo: 1 mes
|
Criterio RECIST 1.1
|
1 mes
|
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- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Durvalumab
- Tremelimumab
Otros números de identificación del estudio
- MEDI-TREME-COLON
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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