Evaluatie van de veiligheid en de verdraagbaarheid van Durvalumab plus Tremelimumab in combinatie met FOLFOX bij mCRC (MEDITREME)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
2. Man of vrouw ouder dan 18 jaar
3. Prestatiestatus van 0 of 1 volgens de ECOG en WHO
4. Histologisch bevestigde diagnoses van colorectale kanker met positieve gemuteerde KRas.
5. Patiënten met gemetastaseerde ziekte
6. Eerstelijns therapie
7. Levensverwachting van meer dan 12 weken

8. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine > 9,0 g/dL
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,5 x 109/L (>1500 per mm3)
   • Aantal bloedplaatjes > 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
   • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
   • Albumine > 30g/L
   • Creatinine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
   • Serumcreatinine CL> 40 ml / min door de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring
9. Tumorevaluatie in de voorgaande 4 weken met aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1-criteria
10. Minstens 4 weken sinds de laatste chemotherapie, immunotherapie of andere medicamenteuze therapie en/of radiotherapie
11. Herstel tot graad ≤ 1 van elke AE afgeleid van eerdere behandeling volgens de criteria van de NCI-CTCAE versie 4.0
12. Biopsable ziekte (voor aanvullende studies) of bereidheid om toestemming te geven voor gebruik van gearchiveerd weefsel voor onderzoeksdoeleinden
13. Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn of moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij binnenkomst in het onderzoek
14. Patiënten moeten zijn aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel
15. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie). Eerdere inschrijving in de huidige studie
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken
3. Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1/CTLA-4-remmer, inclusief durvalumab of tremelimumab

4. Geschiedenis van een andere maligniteit in de afgelopen 5 jaar met een laag potentieel risico op herhaling anders dan:

   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ
5. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel (14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor proefpersonen die eerdere TKI's hebben gekregen (bijv. erlotinib, gefitinib en crizotinib) en binnen 6 weken voor nitrosoureum of mitomycine C). (Als er niet voldoende uitwastijd is opgetreden vanwege het schema of PK-eigenschappen van een middel, kan een langere uitwasperiode nodig zijn.)
6. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Frediricia's correctie
7. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd
8. Elke voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab of tremelimumab, FOLFOX of hun hulpstoffen
9. Elke onopgeloste toxiciteit (CTCAE-graad >1) van eerdere antikankertherapie. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door het onderzoeksproduct worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies, perifere neuropathie).
10. Elke eerdere graad ≥3 immuungerelateerde bijwerking (irAE) tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel, of elke onopgeloste irAE > graad 1
11. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar OPMERKING: personen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) zijn niet uitgesloten
12. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
13. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
14. Geschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressiva nodig zijn
15. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
16. Ongecontroleerde bijkomende ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie; Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen waaronder: myocardinfarct binnen 6 maanden, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen; geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker, hypotensie; claudicatio of ischemie in rust binnen 6 maanden; actieve ulcus pepticum of gastritis, actieve diathese bloedingen, waaronder elke proefpersoon waarvan bekend is dat deze tekenen heeft van acute of chronische hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of de vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
17. Ernstige gelijktijdige ziekte of comorbiditeit die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijving
18. Voortdurende behandeling met CYP3A4-substraten of regelmatige inname van pompelmoessap
19. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose
20. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
21. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg
22. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na toediening van durvalumab
23. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve methode van anticonceptie gebruiken
24. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
25. Symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen die gelijktijdige behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden
26. Onderwerpen met ongecontroleerde aanvallen,
27. Onderwerpen onder curatele, curatele of gerechtelijke bescherming
28. Bekende allergie of overgevoeligheid voor IP of een hulpstof