用扩增的单倍相合 NK 细胞和 Hu14.18-IL2 治疗复发或难治性神经母细胞瘤和骨肉瘤
2022年9月12日 更新者：University of Wisconsin, Madison
用离体扩增和激活的单倍相合 NK 细胞和 Hu14.18-IL2 治疗复发或难治性神经母细胞瘤和骨肉瘤
患有复发性或难治性神经母细胞瘤和骨肉瘤的受试者将接受来自半相合供体的离体扩增和活化的自然杀伤 (NK) 细胞以及免疫细胞因子 hu14.18-IL2。
研究概览
详细说明
自然杀伤细胞是一种白细胞，在全身循环并杀死异常细胞（恶性、受损或感染病毒的细胞）。 有时癌细胞会适应人体自身的 NK 细胞，从而避免被它们杀死。 该临床试验使用两种策略来克服癌细胞避免 NK 细胞介导的死亡的能力。
第一种策略涉及将来自另一个个体的 NK 细胞提供给患者（换句话说，供体或单倍体相合的 NK 细胞）。 这样做是因为来自单倍体相同（半匹配基因组成）个体的 NK 细胞仍然能够有效地杀死癌细胞。 不幸的是，只能从供体获得有限数量的 NK 细胞。 因此，为了增加给予患者的抗癌 NK 细胞的数量，供体 NK 细胞将首先在无菌实验室环境中生长，并在注入患者体内之前使其倍增。 这种生长过程还会激活供体 NK 细胞，从而增强它们杀死癌细胞的能力。
克服癌细胞避免 NK 细胞介导的死亡的能力的第二种策略是施用免疫细胞因子 hu14.18-IL2， 在输注供体 NK 细胞后的 7 天内每天。 免疫细胞因子分子的抗体部分 (hu14.18)“标记”神经母细胞瘤细胞被 NK 细胞破坏，细胞因子部分 (IL2) 进一步激活 NK 细胞（以及其他抗肿瘤免疫效应细胞）。
由于供体 NK 细胞来自单倍体个体，它们的差异足以被识别为外来细胞，并且会立即被患者自身的免疫系统杀死（“排斥”），除非免疫系统受到抑制。 因此，为了让供体 NK 细胞在神经母细胞瘤细胞被“排斥”之前有时间杀死它们，首先要对患者进行化疗，以暂时抑制患者自身的免疫系统。 这也为供体 NK 细胞的生存、繁殖和功能提供了“空间”。
每个受试者计划四个疗程。 每个疗程大约一个月，包括一周的化疗，然后输注供体 NK 细胞。 从供体 NK 细胞输注后的第二天开始，连续 7 天在四个小时内输注 hu14.18-IL2。
研究类型
介入性
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Wisconsin
-
Madison、Wisconsin、美国、53792
- University of Wisconsin Carbone Cancer Center; UW Hospital and Clinics
-
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
9个月 至 23年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 复发或难治性神经母细胞瘤
- 复发或难治性骨肉瘤
- Karnofsky/Lansky 性能分数 > 50
- 预期寿命≥4个月
- 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 60 ml/min/1.73m2 或根据年龄和性别，血清肌酐在正常范围内
- ANC ≥ 750/µL
- 血小板计数 ≥ 50,000/µL
- 血红蛋白 ≥ 8 g/dL
- 总胆红素≤ 1.5 x 年龄正常上限
- ALT (SCPT) ≤ 5 x 年龄正常上限
- 超声心动图的缩短分数≥ 27% 或 MUGA 的射血分数≥ 55%
- 没有休息时呼吸困难的证据
- 室内空气中的脉搏血氧饱和度 > 94%
- 如果进行 PFT，FEV1/FVC 必须 > 60%
- 所有骨肉瘤患者都必须进行 PFT
- CNS 毒性 ≤ 2 级
- 如果癫痫发作在抗惊厥治疗中得到很好的控制，则可以入组患有癫痫症的患者
- > 清髓治疗后自体干细胞输注后 100 天
- 化疗后 ≥ 2 周
- 自使用抗肿瘤、非骨髓抑制性生物制剂后≥ 7 天（或已知有超过 7 天的不良事件的药物延长）
- ≥ 2 周用于局部姑息性 XRT
- ≥ 6 个月，如果先前的颅脊轴 XRT (> 50%)
- ≥ 6 个月，如果 > 50% 的骨盆辐射
- 131I-MIBG 治疗后 ≥ 6 周
- 开胸术后 ≥ 6 周
- 获得知情同意（患者或法定代表人）
- 具有生育潜力的女性必须妊娠试验阴性并愿意使用有效的避孕方法
- 必须有合适的半相合供体
排除标准：
- 先前与肺损伤相关的呼吸机支持史，开胸手术后立即除外
- 有症状的胸腔积液或腹水
- 开胸手术后 <6 周，其他大手术后 <2 周
- 既往接受抗 GD2 治疗时有过敏反应史
- 孕
- 艾滋病毒感染
- 心力衰竭或不受控制的心律紊乱
- 主动感染
- 先前的器官同种异体移植
- 先前的同种异体骨髓或外周血干细胞移植
- 预计会干扰治疗的抗肿瘤作用或显着增加治疗中毒性的严重程度的重大严重并发疾病
- PI（或 PI 指定人员）认为可能会干扰受试者（或唯一可照顾受试者的父母或法定监护人）理解或遵守要求的精神或身体状况研究。
- 在本研究最后一次治疗后 28 天内参加任何其他治疗研究（除非 PI 判断此类参加不会干扰本研究的终点）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：单臂
所有受试者都将接受离体扩增和激活的半相合供体 NK 细胞 + hu14.18-IL2
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使用 K562-mbIL15-41BBL 在当前 GMP 条件下扩增和激活的半相合供体 NK 细胞。
其他名称：
免疫细胞因子 hu14.18-IL2 是一种融合蛋白，由一分子抗 GD2 人源化单克隆抗体 hu14.18 组成，
融合到细胞因子 interleukin-2 的两个分子。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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安全性：使用 AENK 细胞和 hu14.18-IL2 治疗时出现的治疗紧急不良事件的发生率
大体时间：EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 28 天，以最后发生者为准
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将使用 CTCAE (v.5) 通过量化 ≥ 3 级的不良事件来评估安全性，某些基于化疗和 hu14.18-IL2 的已知、短暂、可逆、临床可控毒性的预定义例外情况。
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EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 28 天，以最后发生者为准
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安全性：任何级别的急性或慢性 GVHD 的发生率
大体时间：EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 21 天，以最后发生者为准
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将通过监测任何级别的急性或慢性 GVHD 来评估安全性。
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EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 21 天，以最后发生者为准
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疗效：无进展生存期
大体时间：EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 12 个月，以最后发生者为准
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从最初的 EANK 细胞输注到最后一次免疫治疗剂量后 12 个月的疾病进展或死亡或研究谴责所经过的时间
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EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 12 个月，以最后发生者为准
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疗效：总生存期
大体时间：EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 12 个月，以最后发生者为准
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从最初的 EANK 细胞输注到最后一次免疫治疗后 12 个月因任何原因死亡或研究谴责的时间
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EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 12 个月，以最后发生者为准
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疗效：客观肿瘤反应（SD + CR + PR）
大体时间：EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 12 个月，以最后发生者为准
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治疗的抗肿瘤效果将通过量化实现疾病稳定、完全缓解和部分缓解的受试者数量来评估
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EA-NK 细胞或 hu14.18-IL2 最后一次给药后最多 12 个月，以最后发生者为准
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EA-NK 细胞在体内的寿命
大体时间：28天
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使用仅供体抗原的流式细胞术分析评估 EA-NK 细胞在受试者中的存活率
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28天
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连续 7 天每天输注免疫细胞因子 (hu14.18-IL2) 血清水平
大体时间：最后一次 hu14.18-IL2 输注后最多 28 天
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将使用 ELISA 评估 Hu14.18-IL2 血清水平
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最后一次 hu14.18-IL2 输注后最多 28 天
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连续 7 天每天输注 hu14.18-IL2 的免疫原性
大体时间：最后一次 hu14.18-IL2 输注后最多 28 天
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抗hu14.18-IL2的测量
使用 ELISA 的抗体 (HAHA)
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最后一次 hu14.18-IL2 输注后最多 28 天
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NK和T细胞亚群的比例和绝对数量
大体时间：队列 A 中的受试者在第三次 EANK 细胞输注后最多 22 天，队列 B 中的受试者在第二次 EANK 细胞输注后最多 22 天
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NK 和 T 细胞亚群将使用流式细胞术评估细胞表型进行评估，该细胞表型表示为较大细胞亚群的百分比和绝对数量。
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队列 A 中的受试者在第三次 EANK 细胞输注后最多 22 天，队列 B 中的受试者在第二次 EANK 细胞输注后最多 22 天
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EANK 细胞在体内存活
大体时间：队列 A 中的受试者在第三次 EANK 细胞输注后最多 22 天，队列 B 中的受试者在第二次 EANK 细胞输注后最多 22 天
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EANK 细胞在体内（即输注后）的寿命将通过使用流式细胞术评估 NK 细胞上存在的供体特异性 HLA 标记来评估
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队列 A 中的受试者在第三次 EANK 细胞输注后最多 22 天，队列 B 中的受试者在第二次 EANK 细胞输注后最多 22 天
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NK细胞活性
大体时间：队列 A 中的受试者在第三次 EANK 细胞输注后最多 22 天，队列 B 中的受试者在第二次 EANK 细胞输注后最多 22 天
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NK 细胞的功能状态将通过以下方式测量：1) 通过使用流式细胞术分析评估 NK 激活受体表达和 NK 耗竭标志物表达来间接测量，以及 2) 通过测量 NK 细胞在体外杀死肿瘤细胞的能力直接测量
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队列 A 中的受试者在第三次 EANK 细胞输注后最多 22 天，队列 B 中的受试者在第二次 EANK 细胞输注后最多 22 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Ken DeSantes, MD、University of Wisconsin, Madison
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年3月12日
初级完成 (实际的)
2022年9月7日
研究完成 (实际的)
2022年9月7日
研究注册日期
首次提交
2017年6月13日
首先提交符合 QC 标准的
2017年7月3日
首次发布 (实际的)
2017年7月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年9月13日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年9月12日
最后验证
2022年9月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- UW16009
- P30CA014520 (美国 NIH 拨款/合同)
- A536755 (其他标识符：UW Madison)
- SMPH/PEDIATRICS/PEDIATRICS (其他标识符：UW Madison)
- 2016-1195 (其他标识符：Institutional Review Board)
- NCI-2017-01267 (注册表标识符：NCI Trial ID)
- Protocol V12 01/30/2021 (其他标识符：UW Madison)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
不
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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