3810的安全性、初步疗效和药代动力学评价研究

主要入选标准：

1. 签署知情同意书时年龄18岁至70岁（含）的成年男性或女性中国受试者，筛选时体重至少40公斤。
2. 研究者判断的预期寿命≥ 12 周。

3. 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤并限于：

   • 胃癌（包括胃食管交界处腺癌）。
   • 肝细胞癌（Child-Pugh A 级）。
   • 未分化鼻咽癌。
4. 每个受试者应提供至少5张基线福尔马林固定石蜡包埋肿瘤活检（未染色）切片，需要新鲜活检或最近的原发肿瘤样本或转移样本。
5. 接受标准治疗（或不能耐受）的患者，或没有标准抗癌治疗的患者。
6. 根据美国国家癌症研究所 - 不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE)，任何先前治疗、手术或放疗的毒性反应必须降至 ≤ 1 级，不包括脱发和周围神经病变。 对于既往接受过铂类治疗的受试者，周围神经病变需要恢复至≤ CTCAE 2 级。

7. 根据 RECIST v1.1 实体瘤指南：

   • 胃癌患者应至少有一处胃以外可测量的病灶，
   • 肝细胞癌和未分化鼻咽癌患者应至少有一个可测量的病灶。

8. 由以下实验室值定义的足够的骨髓和器官功能：（在筛选前 2 周内禁止预防性使用骨髓生长因子（例如 G-CSF、GM-CSF））

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5x 109/L。
   • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L。
   • 血红蛋白 ≥ 90 g/L（筛选后的最后 2 周内未输血）。
   • 肌酐清除率 > 50 mL/min（根据 Cockroft-Gault 公式计算）。
   • 蛋白尿 < 1+。 如果蛋白尿 ≥ 1+，则 24 小时内尿蛋白定量应 < 1.0 g/24hrs。
   • INR ≤ 1.5 且 APTT ≤ 1.5 正常上限 (ULN)。
   • AST、ALT ≤ 3 x ULN（如果存在肝转移或肝细胞癌，则≤ 5 x ULN）。
   • 总胆红素 < 1.5 x ULN。
   • 对于肝细胞癌患者，白蛋白 ≥ 28 g/dL。
9. 患者的 ECOG 体能状态 (ECOG PS) ≤ 1。
10. 患者能够吞咽并保留口服药物。
11. 具有生育潜力的女性受试者在筛选时（在首次研究产品给药后 7 天内）具有阴性血清妊娠试验。 具有生育潜力的女性定义为“所有女性受试者，除非她们已绝经或性生活不活跃”。 如果女性与年龄相关的闭经连续 ≥ 12 个月，或者如果她们接受了子宫切除术或双侧卵巢切除术，则认为女性已绝经。
12. 完全理解该研究并在执行任何筛选程序之前签署一般知情同意书 (ICF) 的患者

不包括的主要标准

1. 在开始研究药物之前的 28 天内参加过另一项干预试验的患者。 如果受试者正在参加非干预性试验，如流行病学研究，或处于干预性试验的生存随访期，他或她可以参加该试验。
2. 预计研究期间依从性差。
3. 患者有需要临床干预的症状性 CNS 转移。 稳定的患者可以参加该试验，他们必须在研究治疗开始前 ≥ 14 天完成任何先前的 CNS 转移局部治疗（包括放疗和/或低剂量类固醇治疗）。
4. 患者在研究登记后 2 年内患有并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，但经过充分治疗和治愈的非黑色素瘤皮肤癌、乳腺癌和宫颈原位癌以及浅表性膀胱癌除外。
5. 在开始研究药物前 28 天内或≤ 5 个半衰期内接受过化疗、靶向治疗或免疫治疗的患者。 取长一点的。 对于在开始研究药物后4 周内接受过任何既往局部治疗（肝动脉栓塞、经导管动脉化疗栓塞、化疗栓塞、射频消融、经皮乙醇注射或冷冻消融）的HCC 患者。

6. 在开始使用 AL3810 后 3 个月内接受过贝伐珠单抗治疗。 此外：

   - 不允许接受抗血管生成剂治疗的鼻咽癌患者。

7. 位于大血管5mm以内的鼻咽癌患者。
8. 在开始研究药物前 28 天内接受过广域放疗的患者
9. 在开始研究药物之前的 28 天内接受过大手术的患者。 大手术的定义是指我国自2009年5月1日起施行的《医疗技术临床实践管理办法》中规定的三、四级手术，

10. 患者在筛查中患有活动性心脏病或心功能不全病史，包括以下任何一项：

    • 记录的充血性心力衰竭 ≥ II 级（NYHA 纽约心脏协会功能分类）或需要治疗的病史，
    • 需要治疗的室性和/或室上性心律失常；
    • 严重传导障碍（包括 QTc 间期延长 > 450 毫秒 [通过 Fredericia 公式校正]、严重心律失常史或家族性心律失常史 [例如，Wolff-Parkinson-White 综合征]），
    • 需要治疗的心绞痛，
    • 通过心脏超声 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 评估的左心室射血分数 (LVEF) < 50%，
    • 未控制的动脉高血压（定义为收缩压≥140mmHg 和/或舒张压≥90mmHg，优化的抗高血压治疗或接受≥2 种抗高血压药物治疗的患者），
    • 收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg的高血压，有或没有抗高血压治疗。
    • 传导异常需要起搏器或植入起搏器。
11. 开始 AL3810 前 6 个月内有临床意义或不受控制的心脏病史，包括心绞痛、心肌梗塞和中风。
12. 开始 AL3810 前 12 个月内发生血栓栓塞事件或发生此类事件的高风险患者。
13. 具有血栓栓塞事件遗传风险的患者。
14. 患者目前正在接受华法林或任何其他口服抗凝剂治疗
15. 不允许患有活动性 HBV 或 HCV 感染或已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染阳性的患者。 HBV、HCV 和 HIV 将在筛查中进行检测。 HBV DNA <104 Copy/mL 的血清 HBsAg 阳性可参与研究。 可以接受预防性抗乙肝病毒药物的申请。 不允许血清HCV或HIV抗体阳性。
16. 接受已知会延长 QTc 间期且可能与尖端扭转型室性心动过速有关的药物治疗的患者。
17. 筛选期间血清钾 (K+) 水平低于 LLN。
18. 在开始 AL3810 之前的 7 天内或≤ 5 个半衰期（取较长的半衰期）内接受过 CYP2C8 和/或 CYP3A4 强抑制剂或 CYP3A4 强诱导剂给药的患者。 患者不能停止服药。 .
19. 显着的胃肠道异常，包括溃疡性结肠炎、与肠道吸收不良相关的慢性腹泻、克罗恩氏病或研究者确定的显着异常。 此外，不允许在开始 AL3810 前 3 个月内发生任何级别胃肠​​道出血事件的患者。
20. 开始 AL3810 前 6 个月内有 3 级出血/出血事件史，或 4 级出血/出血事件史。
21. 已知预先存在的具有临床意义的下丘脑-垂体轴、甲状腺和肾上腺疾病。
22. 需要全身治疗的严重/活动性细菌、病毒或真菌感染。
23. 伴随的不受控制的严重全身性疾病（例如，不受控制的糖尿病、不受控制的腹水等）。
24. 精神障碍或精神状态改变会妨碍理解知情同意过程和/或完成必要的研究程序。
25. 已知的器官功能障碍会危及患者的安全或干扰 AL3810 的评估。
26. 男性患者和有生育潜力的女性患者在研究期间和之后的 6 个月内不能或不愿采用有效的避孕措施（禁欲、杀精剂屏障法、宫内节育器或女性类固醇避孕药和屏障法）。
27. 哺乳期妇女。