Исследование по оценке безопасности, предварительной эффективности и фармакокинетики 3810

Основные критерии включения:

1. Взрослый китайский субъект мужского или женского пола в возрасте от 18 до 70 лет включительно на момент подписания формы информированного согласия с массой тела не менее 40 кг при скрининге.
2. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель по оценке исследователя.

3. Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль и ограничивается:

   • Рак желудка (включая аденокарциному желудочно-пищеводного перехода).
   • Гепатоцеллюлярная карцинома (класс А по Чайлд-Пью).
   • Недифференцированный рак носоглотки.
4. Каждый субъект должен предоставить не менее 5 слайдов для фиксированной формалином и залитой парафином биопсии опухоли (неокрашенной) на исходном уровне, требуется свежая биопсия или самый последний образец первичной опухоли или метастатический образец.
5. Пациенты с прогрессированием (или неспособностью переносить) стандартную терапию или для которых не существует стандартной противоопухолевой терапии.
6. Токсичность от любой предшествующей терапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии должна снизиться до степени ≤ 1 в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), за исключением алопеции и периферической невропатии. Для субъектов, ранее получавших терапию препаратами платины, требуется, чтобы периферическая невропатия восстановилась до ≤ степени 2 по CTCAE.

7. В соответствии с рекомендациями RECIST v1.1 для солидных опухолей:

   • У пациентов с карциномой желудка должно быть по крайней мере одно измеримое поражение за пределами желудка,
   • У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и недифференцированной карциномой носоглотки должно быть по крайней мере одно измеримое поражение.

8. Адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями: (профилактическое использование миелоидных факторов роста (например, G-CSF, GM-CSF) запрещено в течение 2 недель до скрининга)

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5x 109/л.
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л.
   • Гемоглобин ≥ 90 г/л (без переливания крови в течение последних 2 недель после скрининга).
   • Клиренс креатинина > 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта).
   • Протеинурия < 1+. Если протеинурия ≥ 1+, количественный анализ белка в моче в течение 24 часов должен быть < 1,0 г/24 часа.
   • МНО ≤ 1,5 и АЧТВ ≤ 1,5 Верхний предел нормы (ВГН).
   • АСТ, АЛТ ≤ 3 х ВГН (≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени или гепатоцеллюлярной карциномы).
   • Общий билирубин <1,5 х ВГН.
   • Для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой уровень альбумина ≥ 28 г/дл.
9. Пациент имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) ≤ 1.
10. Пациент может глотать и удерживать пероральные лекарства.
11. Субъекты женского пола, способные к деторождению, имеют отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге (в течение 7 дней после первого введения исследуемого продукта). Определение женщин с детородным потенциалом определяется как «Все женщины после полового созревания, если они не находятся в постменопаузе или не ведут половую жизнь». Женщины считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается возрастная аменорея ≥ 12 месяцев подряд или если они перенесли гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию.
12. Пациенты, которые полностью поняли суть исследования и подписали общую форму информированного согласия (ICF) до выполнения каких-либо процедур скрининга.

Основные критерии невключения

1. Пациент, участвовавший в другом интервенционном исследовании в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Если субъект присоединяется к неинтервенционному испытанию, такому как эпидемиологическое исследование, или в период последующего наблюдения за выживаемостью интервенционного испытания, он или она может участвовать в этом испытании.
2. Ожидаемая плохая комплаентность во время исследования.
3. У пациента имеются симптоматические метастазы в ЦНС, требующие клинического вмешательства. В этом испытании может участвовать стабильный пациент, который должен пройти какое-либо предшествующее местное лечение метастазов в ЦНС за ≥ 14 дней до начала исследуемого лечения (включая лучевую терапию и/или терапию низкими дозами стероидов).
4. У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 2 лет после включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного и излеченного немеланоматозного рака кожи, карциномы in situ молочной железы и шейки матки и поверхностного рака мочевого пузыря.
5. Пациент, получивший химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию в течение 28 дней или ≤ 5 периодов полувыведения до начала приема исследуемого препарата. Бери длиннее. Для пациентов с ГЦК, которые ранее получали какое-либо местное лечение (эмболизация печеночных артерий, транскатетерная артериальная химиоэмболизация, химиоэмболизация, радиочастотная абляция, чрескожная инъекция этанола или криоаблация) в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата •.

6. Предыдущее лечение бевацизумабом в течение 3 месяцев после начала AL3810. Кроме того:

   - Не допускаются пациенты с раком носоглотки, получавшие антиангиогенный препарат.

7. Пациенты с раком носоглотки, расположенным в пределах 5 мм от крупных кровеносных сосудов.
8. Пациент, получивший широкопольную лучевую терапию в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
9. Пациент, перенесший серьезную операцию в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата. Определение крупной операции относится к операции 3 и 4 степени, указанной в «Управлении клинической практикой медицинских технологий», вступившей в силу 1 мая 2009 г. в Китае.

10. Пациент имеет активное заболевание сердца или сердечную дисфункцию в анамнезе при скрининге, включая любое из следующего:

    • История документально подтвержденной застойной сердечной недостаточности ≥ класса II (функциональная классификация NYHA Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или требующей терапии,
    • Желудочковая и/или наджелудочковая аритмия, требующая терапии;
    • Тяжелые нарушения проводимости (в том числе удлинение интервала QTc > 450 мс [скорректировано по формуле Фредериции], тяжелая аритмия в анамнезе или семейная аритмия в анамнезе [например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта]),
    • Стенокардия, требующая терапии,
    • фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, оцениваемая с помощью УЗИ сердца (ЭХО) или мультистрочного сканирования (MUGA),
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст. при оптимизированной антигипертензивной терапии или у пациентов, получающих ≥ 2 антигипертензивных препаратов),
    • Артериальная гипертензия с систолическим артериальным давлением ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением ≥ 100 мм рт. ст. с антигипертензивной терапией или без нее.
    • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора или имплантированного кардиостимулятора.
11. История клинически значимого или неконтролируемого сердечного заболевания в течение 6 месяцев до начала AL3810, включая стенокардию, инфаркт миокарда и инсульт.
12. Пациенты с тромбоэмболическими событиями в течение 12 месяцев до начала AL3810 или с высоким риском таких событий.
13. Пациент с наследственным риском тромбоэмболических осложнений.
14. В настоящее время пациент получает лечение варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.
15. Пациенты с активной инфекцией HBV или HCV или с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) не допускаются. В ходе скрининга будут тестироваться HBV, HCV и HIV. В исследовании могут участвовать сывороточные HBsAg-положительные с ДНК HBV <104 копий/мл. Допускается профилактическое применение анти-ВГВ-препаратов. Положительный результат на антитела к ВГС или ВИЧ в сыворотке не допускается.
16. Пациенты, принимающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QTc и могут быть связаны с пируэтной желудочковой тахикардией.
17. Уровни сывороточного калия (K+) ниже LLN в период скрининга.
18. Пациенты, которые получали сильные ингибиторы CYP2C8 и/или CYP3A4 или сильные индукторы CYP3A4 в течение 7 дней или ≤ 5 периодов полувыведения (принимайте более длительный) до начала AL3810. И пациент не может прекратить прием лекарства. .
19. Значительные желудочно-кишечные аномалии, включая язвенный колит, хроническую диарею, связанную с нарушением всасывания в кишечнике, болезнь Крона или значительные аномалии, определяемые исследователем. Кроме того, не допускаются пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями любой степени в течение 3 месяцев до начала AL3810.
20. Геморрагии/кровотечения 3-й степени в анамнезе в течение 6 месяцев до начала AL3810 или геморрагии/кровотечения 4-й степени в анамнезе.
21. Известные ранее существовавшие клинически значимые нарушения гипоталамо-гипофизарной оси, щитовидной железы и надпочечников.
22. Серьезная/активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системного лечения.
23. Сопутствующее неконтролируемое тяжелое системное заболевание (например, неконтролируемый сахарный диабет, неконтролируемый асцит и т. д.).
24. Психическое расстройство или измененное психическое состояние, препятствующее пониманию процесса получения информированного согласия и/или завершению необходимых процедур исследования.
25. Известная органная дисфункция, которая может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке AL3810.
26. Пациенты мужского пола и пациентки детородного возраста, неспособные или не желающие использовать эффективную контрацепцию (воздержание, барьерный метод со спермицидом, внутриматочную спираль или стероидный контрацептив для женщин и барьерный метод) во время исследования и в течение 6 месяцев после него.
27. Кормящие женщины.