Studie zur Bewertung der Sicherheit, vorläufigen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von 3810

Hauptkriterien für die Aufnahme:

1. Erwachsener männlicher oder weiblicher chinesischer Proband im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mit einem Gewicht von mindestens 40 kg beim Screening.
2. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.

3. Histologisch oder zytologisch bestätigter, lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor und beschränkt auf:

   • Magenkarzinom (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs).
   • Hepatozelluläres Karzinom (Child-Pugh-Klasse A).
   • Undifferenziertes Nasopharynxkarzinom.
4. Jeder Proband sollte mindestens 5 Objektträger für die formalinfixierte und paraffineingebettete Tumorbiopsie (ungefärbt) zu Beginn bereitstellen, eine frische Biopsie oder die neueste Primärtumorprobe oder Metastasenprobe ist erforderlich.
5. Patienten, die unter einer Standardtherapie Fortschritte gemacht haben (oder diese nicht vertragen haben) oder für die es keine Standardtherapie gegen Krebs gibt.
6. Toxizitäten aus früheren Therapien, Operationen oder Strahlentherapien müssen gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) des National Cancer Institute auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein, ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie. Bei Patienten, die zuvor eine platinbasierte Therapie erhalten haben, muss sich die periphere Neuropathie auf ≤ CTCAE-Grad 2 erholen.

7. Gemäß den RECIST v1.1-Richtlinien für solide Tumore:

   • Patienten mit Magenkarzinom sollten mindestens eine messbare Läsion außerhalb des Magens haben,
   • Patienten mit hepatozellulärem Karzinom und undifferenziertem Nasopharynxkarzinom sollten mindestens eine messbare Läsion aufweisen.

8. Ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, definiert durch folgende Laborwerte: (prophylaktische Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) ist innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening verboten)

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
   • Thrombozytenzahlen ≥ 100 x 109/l.
   • Hämoglobin ≥ 90 g/L (ohne Bluttransfusion innerhalb der letzten 2 Wochen nach dem Screening).
   • Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet nach Cockroft-Gault-Formel).
   • Proteinurie < 1+. Bei Proteinurie ≥ 1+ sollte die Proteinquantifizierung im Urin über 24 Stunden < 1,0 g/24 Stunden betragen.
   • INR ≤ 1,5 und APTT ≤ 1,5 Upper Limit of Normal (ULN).
   • AST, ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen oder hepatozelluläre Karzinome vorliegen).
   • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN.
   • Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom Albumin ≥ 28 g/dl.
9. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 1.
10. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter haben beim Screening (innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest. Die Definition von Frauen im gebärfähigen Alter ist definiert als „Alle weiblichen Probanden nach der Pubertät, es sei denn, sie sind postmenopausal oder nicht sexuell aktiv“. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie eine altersbedingte Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate haben oder wenn sie sich einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben.
12. Patienten, die die Studie vollständig verstanden und die allgemeine Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet haben, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden

Hauptkriterien für die Nichtaufnahme

1. Patient, der innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn an einer anderen interventionellen Studie teilgenommen hat. Wenn ein Proband an einer nicht-interventionellen Studie, wie z. B. einer epidemiologischen Studie, oder an einer Überlebensnachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie teilnimmt, kann er oder sie an dieser Studie teilnehmen.
2. Erwartete schlechte Compliance während der Studie.
3. Der Patient hat symptomatische ZNS-Metastasen, die eine klinische Intervention erfordern. An dieser Studie kann der stabile Patient teilnehmen, der eine vorherige lokale Behandlung von ZNS-Metastasen ≥ 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung (einschließlich Strahlentherapie und/oder niedrig dosierter Steroidtherapie) abgeschlossen haben muss.
4. Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 2 Jahren nach Studieneinschluss, mit Ausnahme von angemessen behandeltem und geheiltem nicht-melanomatösem Hautkrebs, Carcinoma in situ von Brust und Gebärmutterhals und oberflächlichem Blasenkrebs.
5. Patient, der innerhalb von 28 Tagen oder ≤ 5 Halbwertszeiten vor Beginn des Studienmedikaments eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie erhalten hat. Nimm den längeren. Für HCC-Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine vorherige lokale Therapie (Leberarterienembolisation, Transkatheter-Arterien-Chemoembolisation, Chemoembolisation, Hochfrequenzablation, perkutane Ethanolinjektion oder Kryoablation) erhalten haben.

6. Vorherige Behandlung mit Bevacizumab innerhalb von 3 Monaten nach Beginn von AL3810. Zusätzlich:

   - Patienten mit Nasopharynxkarzinom, die ein antiangiogenes Mittel erhalten haben, sind nicht zugelassen.

7. Patienten mit Nasopharynxkarzinom, das sich innerhalb von 5 mm von großen Blutgefäßen befindet.
8. Patient, der innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn eine Weitfeld-Strahlentherapie erhalten hat
9. Patient, der sich innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn einer größeren Operation unterzogen hat. Die Definition einer größeren Operation bezieht sich auf eine Operation der Grade 3 und 4, die im <Management of Clinical Practice of Medical Technologies> angegeben ist, gültig am 1. Mai 2009 in China,

10. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen beim Screening, einschließlich einer der folgenden:

    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz ≥ Klasse II (funktionelle Klassifikation der NYHA New York Heart Association) oder behandlungsbedürftig,
    • Therapiebedürftige ventrikuläre und/oder supraventrikuläre Arrhythmie;
    • Schwere Überleitungsstörung (einschließlich Verlängerung des QTc-Intervalls > 450 ms [korrigiert durch die Fredericia-Formel], Anamnese schwerer Arrhythmie oder Anamnese familiärer Arrhythmie [z. B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom]),
    • therapiebedürftige Angina pectoris,
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bewertet durch Herzultraschall (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) ,
    • Unkontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg mit optimierter antihypertensiver Therapie oder Patienten, die mit ≥ 2 Antihypertensiva behandelt werden),
    • Hypertonie mit systolischem Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg mit oder ohne antihypertensive Therapie.
    • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert oder einen Herzschrittmacher implantiert.
11. Anamnese einer klinisch signifikanten oder unkontrollierten Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn von AL3810, einschließlich Angina pectoris, Myokardinfarkt und Schlaganfall.
12. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Behandlung mit AL3810 oder mit einem hohen Risiko für solche Ereignisse.
13. Patient mit erblichen Risiken für thromboembolische Ereignisse.
14. Der Patient wird derzeit mit Warfarin oder anderen oralen Antikoagulanzien behandelt
15. Patienten mit aktiver HBV- oder HCV-Infektion oder bekannter Positivität für eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind nicht zugelassen. Beim Screening werden HBV, HCV und HIV getestet. Serum-HBsAg-positiv mit HBV-DNA < 104 Kopien/ml können an der Studie teilnehmen. Prophylaktische Anwendung von Anti-HBV-Medikamenten kann akzeptiert werden. HCV- oder HIV-Antikörper-positives Serum ist nicht zulässig.
16. Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern und die mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden können.
17. Serum-Kalium (K+)-Spiegel unter LLN während des Screeningzeitraums.
18. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen oder ≤ 5 Halbwertszeiten (nehmen Sie die längere) vor dem Beginn von AL3810 eine Verabreichung von starken Inhibitoren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 oder starken Induktoren von CYP3A4 erhalten haben. Und der Patient kann die Einnahme des Medikaments nicht abbrechen. .
19. Signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich Colitis ulcerosa, chronischer Durchfall im Zusammenhang mit intestinaler Malabsorption, Morbus Crohn oder vom Prüfarzt festgestellte signifikante Anomalien. Darüber hinaus sind Patienten mit gastrointestinalen Blutungsereignissen jeglichen Grades innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung mit AL3810 nicht zugelassen.
20. Vorgeschichte von Blutungen/Blutungen Grad 3 innerhalb von 6 Monaten vor Beginn von AL3810 oder Vorgeschichte von Blutungen/Blutungen Grad 4.
21. Bekannte vorbestehende klinisch signifikante Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse, der Schilddrüse und der Nebenniere.
22. Schwerwiegende/aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
23. Begleitende unkontrollierte schwere systemische Erkrankung (z. B. unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierter Aszites usw.).
24. Psychiatrische Störung oder veränderter Geisteszustand, die das Verständnis des Einwilligungsprozesses und/oder den Abschluss der erforderlichen Studienverfahren ausschließen würden.
25. Bekannte Organfunktionsstörung, die entweder die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Bewertung von AL3810 beeinträchtigen würde.
26. Männliche Patienten und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die während der Studie und für 6 Monate danach keine wirksame Verhütung (Abstinenz, Barrieremethode mit Spermizid, Intrauterinpessar oder steroidale Kontrazeptiva für Frauen und Barrieremethode) anwenden können oder wollen.
27. Stillende Frauen.