Tanulmány a 3810 biztonságosságának, előzetes hatékonyságának és farmakokinetikájának értékelésére

A felvétel fő kritériumai:

1. Felnőtt férfi vagy nő kínai alany 18-70 éves kor között, a beleegyező nyilatkozat aláírásakor, a szűréskor legalább 40 kg súlyú.
2. A vizsgáló megítélése szerint várható élettartam ≥ 12 hét.

3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor, és a következőkre korlátozódik:

   • Gyomorkarcinóma (beleértve a gyomor-nyelőcső csomópont adenokarcinómáját).
   • Hepatocelluláris karcinóma (Child-Pugh A osztály).
   • Differenciálatlan nasopharyngealis karcinóma.
4. Minden alanynak legalább 5 tárgylemezt kell rendelkezésre bocsátania a formalinnal fixált és paraffinba ágyazott (festetlen) tumorbiopsziához az alapvonalon, friss biopszia vagy a legfrissebb primer tumorminta vagy metasztatikus minta szükséges.
5. Olyan betegek, akiknél a standard terápia előrehaladott (vagy nem volt képes tolerálni), vagy akiknél nem létezik standard rákellenes terápia.
6. Bármely korábbi kezelésből, műtétből vagy sugárkezelésből származó toxicitásnak ≤ 1-es fokozatra kell megszűnnie a Nemzeti Rákkutató Intézet – A mellékhatások közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) szerint, kivéve az alopeciát és a perifériás neuropátiát. Azoknál az alanyoknál, akik korábban platina alapú terápiában részesültek, a perifériás neuropátiának ≤ CTCAE 2-es fokozatra kell helyreállnia.

7. A RECIST v1.1 szolid daganatokra vonatkozó irányelvei szerint:

   • A gyomorkarcinómában szenvedő betegeknek legalább egy mérhető elváltozással kell rendelkezniük a gyomoron kívül,
   • Hepatocellularis carcinomában és differenciálatlan nasopharyngealis carcinomában szenvedő betegeknél legalább egy mérhető elváltozásnak kell lennie.

8. Megfelelő csontvelő és szervműködés az alábbi laboratóriumi értékek szerint: (myeloid növekedési faktorok (pl. G-CSF, GM-CSF) profilaktikus alkalmazása tilos a szűrés előtt 2 héten belül)

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5x 109/L.
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L.
   • Hemoglobin ≥ 90 g/l (vérátömlesztés nélkül a szűrést követő utolsó 2 héten belül).
   • Kreatinin-clearance > 50 ml/perc (a Cockroft-Gault képlet alapján számítva).
   • Proteinuria < 1+. Ha a proteinuria ≥ 1+, a vizelet fehérje mennyiségi meghatározása 24 órán keresztül < 1,0 g/24 óra.
   • INR ≤ 1,5 és APTT ≤ 1,5 normál felső határ (ULN).
   • AST, ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, ha májmetasztázisok vagy hepatocelluláris karcinómák vannak jelen).
   • Összes bilirubin < 1,5 x ULN.
   • Hepatocellularis karcinómás betegeknél albumin ≥ 28 g/dl.
9. A páciens Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza (ECOG PS) ≤ 1.
10. A beteg képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert.
11. A fogamzóképes korú női alanyok szérum terhességi tesztje negatív a szűréskor (az első vizsgálati készítmény alkalmazását követő 7 napon belül). A fogamzóképes nők meghatározása: „Minden női alany a pubertás után, kivéve, ha posztmenopauzás vagy nem szexuálisan aktív”. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha életkorral összefüggő amenorrhoeájuk ≥ 12 egymást követő hónapig tart, vagy ha méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon estek át.
12. Azok a betegek, akik teljesen megértették a vizsgálatot, és aláírták az általános tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF) a szűrési eljárások elvégzése előtt

A be nem vétel fő kritériumai

1. Beteg, aki részt vett egy másik intervenciós vizsgálatban a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 28 napon belül. Ha egy alany csatlakozik egy nem intervenciós vizsgálathoz, például egy epidemiológiai vizsgálathoz, vagy egy intervenciós vizsgálat túlélési követési időszakában, részt vehet ebben a vizsgálatban.
2. Várható gyenge megfelelés a vizsgálat során.
3. A betegnek klinikai beavatkozást igénylő tüneti központi idegrendszeri metasztázisai vannak. A stabil beteg részt vehet ebben a vizsgálatban, akinek legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt el kell végeznie a központi idegrendszeri metasztázisok helyi kezelését (beleértve a sugárkezelést és/vagy az alacsony dózisú szteroid kezelést).
4. A páciensnek a vizsgálatba való felvételét követő 2 éven belül egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van, kivéve a megfelelően kezelt és gyógyított, nem melanomás bőrrákot, az emlő- és méhnyak in situ karcinómáját, valamint a felületes hólyagrákot.
5. Az a beteg, aki kemoterápiát, célzott terápiát vagy immunterápiát kapott a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 28 napon belül vagy ≤ 5 felezési időn belül. Vedd a hosszabbat. Olyan HCC-betegek esetében, akik a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 4 héten belül bármilyen korábbi helyi terápiában részesültek (máj artériás embolizáció, transzkatéteres artériás kemoembolizáció, kemoembolizáció, rádiófrekvenciás abláció, perkután etanol injekció vagy krioabláció).

6. Korábbi bevacizumab-kezelés az AL3810 megkezdését követő 3 hónapon belül. Továbbá:

   - Azok a nasopharyngealis karcinómás betegek, akik antiangiogén szert kaptak, nem engedélyezettek.

7. Orrgarat karcinómában szenvedő betegek, akik a nagy vérerektől 5 mm-en belül találhatók.
8. Beteg, aki a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 28 napon belül széles körű sugárkezelésben részesült
9. Beteg, aki a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 28 napon belül jelentős műtéten esett át. A nagy műtét definíciója a Kínában 2009. május 1-jén hatályos <Management of Clinical Practice of Medical Technologies>-ban meghatározott 3. és 4. fokozatú műtétekre vonatkozik,

10. A betegnek aktív szívbetegsége van, vagy a kórelőzményében szívműködési zavar szerepel a szűrés során, beleértve a következők bármelyikét:

    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség ≥ II. osztály (NYHA New York Heart Association funkcionális besorolása) vagy kezelést igényel,
    • terápiát igénylő kamrai és/vagy szupraventrikuláris aritmia;
    • Súlyos vezetési zavar (beleértve a 450 msec-nél nagyobb QTc-szakasz megnyúlását [Fredericia képlettel korrigálva], súlyos szívritmuszavar a kórtörténetben vagy családi aritmia [például Wolff-Parkinson-White szindróma]),
    • kezelést igénylő angina pectoris,
    • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% szív ultrahanggal (ECHO) vagy Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) alapján értékelve,
    • Nem kontrollált artériás hipertónia (a szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm optimalizált vérnyomáscsökkentő terápiával vagy ≥ 2 vérnyomáscsökkentő szerrel kezelt betegeknél),
    • Hypertonia szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő kezeléssel vagy anélkül.
    • Pacemakert igénylő vagy beültetett pacemakert igénylő vezetési rendellenesség.
11. Klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegség az anamnézisben az AL3810 megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve az anginát, a szívinfarktust és a stroke-ot.
12. Azok a betegek, akiknél az AL3810 megkezdése előtt 12 hónapon belül thromboemboliás események fordultak elő, vagy akiknél az ilyen események magas kockázata fennáll.
13. Beteg, akinél fennáll a thromboemboliás események örökletes kockázata.
14. A beteg jelenleg warfarinnal vagy bármely más orális antikoaguláns kezelésben részesül
15. Az aktív HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő, illetve a humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésre ismert pozitivitású betegek nem engedélyezettek. A szűrés során a HBV-t, a HCV-t és a HIV-t tesztelik. A szérum HBsAg pozitív, ha a HBV DNS < 104 Copy/ml, részt vehet a vizsgálatban. Profilaktikus anti-HBV gyógyszerek jelentkezése elfogadható. A szérum HCV vagy HIV antitest pozitív nem megengedett.
16. Olyan betegek, akik olyan gyógyszert kapnak, amelyről ismert, hogy meghosszabbítják a QTc-szakaszt, és amelyek Torsades de Pointes-hez társulhatnak.
17. A szérum kálium (K+) szintje LLN alatt van a szűrési időszakban.
18. Azok a betegek, akik erős CYP2C8 és/vagy CYP3A4 inhibitorokat vagy erős CYP3A4 induktorokat kaptak az AL3810 megkezdése előtt 7 napon vagy ≤ 5 felezési időn belül (a hosszabbat vegye). És a beteg nem hagyhatja abba a gyógyszer szedését. .
19. Jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást, a bélrendszeri felszívódási zavarhoz kapcsolódó krónikus hasmenést, a Crohn-betegséget vagy a vizsgáló által meghatározott jelentős eltéréseket. Ezenkívül nem engedélyezettek azok a betegek, akiknél az AL3810 megkezdése előtt 3 hónapon belül bármilyen fokú gyomor-bélrendszeri vérzés fordult elő.
20. 3. fokozatú vérzéses események az AL3810 megkezdése előtt 6 hónapon belül, vagy 4. fokozatú vérzéses események anamnézisében.
21. A hipotalamusz-hipofízis tengely, a pajzsmirigy és a mellékvese ismert, már meglévő, klinikailag jelentős rendellenessége.
22. Súlyos/aktív bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés szisztémás kezelést igényel.
23. Egyidejű kontrollálatlan súlyos szisztémás betegség (pl. kontrollálatlan diabetes mellitus, kontrollálatlan ascites stb.).
24. Pszichiátriai rendellenesség vagy megváltozott mentális állapot, amely megakadályozza a tájékozott beleegyezési folyamat megértését és/vagy a szükséges vizsgálati eljárások elvégzését.
25. Ismert szervi diszfunkció, amely veszélyezteti a beteg biztonságát, vagy megzavarja az AL3810 értékelését.
26. Férfi és fogamzóképes nőbetegek, akik nem képesek vagy nem akarnak hatékony fogamzásgátlást alkalmazni (absztinencia, spermicides barrier módszer, méhen belüli eszköz vagy szteroid fogamzásgátló nőknek és barrier módszer) a vizsgálat ideje alatt és azt követően 6 hónapig.
27. Szoptató nők.