Studie k vyhodnocení bezpečnosti, předběžné účinnosti a farmakokinetiky 3810

Hlavní kritéria pro zařazení:

1. Dospělý čínský muž nebo žena ve věku 18 až 70 let včetně, v době podpisu formuláře informovaného souhlasu, s hmotností alespoň 40 kg při screeningu.
2. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů podle posouzení zkoušejícího.

3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený, lokálně pokročilý nebo metastazující solidní nádor a omezen na:

   • Karcinom žaludku (včetně adenokarcinomu gastroezofageální junkce).
   • Hepatocelulární karcinom (Child-Pugh třída A).
   • Nediferencovaný karcinom nosohltanu.
4. Každý subjekt by měl poskytnout alespoň 5 sklíček pro biopsii tumoru fixovanou formalínem a zalitou v parafínu (nebarvené) na začátku, je vyžadována čerstvá biopsie nebo nejnovější vzorek primárního tumoru nebo metastatický vzorek.
5. Pacienti, u kterých došlo k progresi (nebo nebyli schopni tolerovat) standardní terapii nebo pro které neexistuje žádná standardní protinádorová terapie.
6. Toxicita z jakékoli předchozí terapie, chirurgického zákroku nebo radioterapie musí být upravena na stupeň ≤ 1 podle Národního institutu pro rakovinu – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), s výjimkou alopecie a periferní neuropatie. U subjektů s předchozí terapií na bázi platiny je nutné, aby se periferní neuropatie zotavila na ≤ CTCAE stupeň 2.

7. Podle pokynů RECIST v1.1 pro solidní nádory:

   • Pacienti s karcinomem žaludku by měli mít alespoň jednu měřitelnou lézi za žaludkem,
   • Pacienti s hepatocelulárním karcinomem a nediferencovaným nazofaryngeálním karcinomem by měli mít alespoň jednu měřitelnou lézi.

8. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami: (profylaktické použití myeloidních růstových faktorů (např. G-CSF, GM-CSF) je zakázáno do 2 týdnů před screeningem)

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x 109/l.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.
   • Hemoglobin ≥ 90 g/l (bez krevní transfuze během posledních 2 týdnů od screeningu).
   • Clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno podle Cockroft-Gaultova vzorce).
   • Proteinurie < 1+. Pokud proteinurie ≥ 1+, kvantifikace bílkovin v moči během 24 hodin by měla být < 1,0 g/24 hodin.
   • INR ≤ 1,5 a APTT ≤ 1,5 Horní hranice normálu (ULN).
   • AST, ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy nebo hepatocelulární karcinomy).
   • Celkový bilirubin < 1,5 x ULN.
   • U pacientů s hepatocelulárním karcinomem albumin ≥ 28 g/dl.
9. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 1.
10. Pacient je schopen polykat a uchovávat perorální léky.
11. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test v séru při screeningu (do 7 dnů od prvního podání hodnoceného přípravku). Definice žen s potenciálem otěhotnět jsou definovány jako „Všechny ženské subjekty po pubertě, pokud nejsou postmenopauzální nebo nejsou sexuálně aktivní“. Ženy jsou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu související s věkem ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců nebo pokud podstoupily hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii.
12. Pacienti, kteří plně porozuměli studii a podepsali obecný formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů

Hlavní kritéria pro nezařazení

1. Pacient, který se zúčastnil jiné intervenční studie během 28 dnů před zahájením studijního léku. Pokud se subjekt připojuje k neintervenční studii, jako je epidemiologická studie, nebo v období sledování přežití v intervenční studii, může se této studie zúčastnit.
2. Očekávaná špatná shoda během studie.
3. Pacient má symptomatické metastázy do CNS vyžadující klinickou intervenci. Této studie se může zúčastnit stabilní pacient, který musí absolvovat jakoukoli předchozí lokální léčbu metastáz do CNS ≥ 14 dní před zahájením studijní léčby (včetně radioterapie a/nebo terapie nízkými dávkami steroidů).
4. Pacient má do 2 let od zařazení do studie souběžnou malignitu nebo malignitu, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného nemelanomatózního kožního karcinomu, karcinomu in situ prsu a děložního čípku a povrchového karcinomu močového měchýře.
5. Pacient, který podstoupil chemoterapii, cílenou terapii nebo imunoterapii během 28 dnů nebo ≤ 5 poločasů před zahájením studijního léku. Vezměte si delší. Pro pacienta s HCC, který v průběhu 4 týdnů od zahájení studijního léku podstoupil jakoukoli předchozí lokální terapii (embolizace jaterních arterií, transkatétrová arteriální chemoembolizace, chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, perkutánní injekce etanolu nebo kryoablace).

6. Předchozí léčba bevacizumabem do 3 měsíců od zahájení AL3810. Kromě toho:

   - Pacienti s nazofaryngeálním karcinomem, kteří dostávali antiangiogenní látku, nejsou povoleni.

7. Pacienti s nazofaryngeálním karcinomem lokalizovaným do 5 mm od velkých krevních cév.
8. Pacient, který podstoupil širokopásmovou radioterapii během 28 dnů před zahájením studijního lékařství
9. Pacient, který podstoupil rozsáhlou operaci během 28 dnů před zahájením studijního léku. Definice velkého chirurgického zákroku se vztahuje na operaci 3. a 4. stupně specifikovanou v <Management of Clinical Practice of Medical Technologies> účinné od 1. května 2009 v Číně,

10. Pacient má aktivní srdeční onemocnění nebo má v anamnéze srdeční dysfunkci při screeningu, včetně některého z následujících:

    • Anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání ≥ třídy II (funkční klasifikace NYHA New York Heart Association) nebo vyžadujícího léčbu,
    • Ventrikulární a/nebo supraventrikulární arytmie vyžadující terapii;
    • Závažná porucha vedení (včetně prodloužení QTc intervalu > 450 ms [korigováno vzorcem Fredericia], závažná arytmie v anamnéze nebo familiární arytmie v anamnéze [např. Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom]),
    • Angina pectoris vyžadující léčbu,
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % hodnocená ultrazvukem srdce (ECHO) nebo Multi Gated Acquisition Scan (MUGA),
    • nekontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mm Hg s optimalizovanou antihypertenzní léčbou nebo pacienti léčení ≥ 2 antihypertenzivy),
    • Hypertenze se systolickým krevním tlakem ≥ 160 mmHg a/nebo diastolickým krevním tlakem ≥ 100 mmHg s antihypertenzní léčbou nebo bez ní.
    • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor nebo implantovaný kardiostimulátor.
11. Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění během 6 měsíců před zahájením léčby AL3810, včetně anginy pectoris, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody.
12. Pacienti s tromboembolickými příhodami během 12 měsíců před zahájením léčby AL3810 nebo s vysokým rizikem takových příhod.
13. Pacient s dědičným rizikem tromboembolických příhod.
14. Pacient je v současné době léčen warfarinem nebo jinými perorálními antikoagulancii
15. Pacienti s aktivní infekcí HBV nebo HCV nebo se známou pozitivitou na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nejsou povoleni. V rámci screeningu budou testovány HBV, HCV a HIV. Studie se může zúčastnit sérum HBsAg pozitivní s HBV DNA <104 kopií/ml. Profylaktická aplikace anti-HBV léků může být akceptována. Sérově pozitivní protilátky proti HCV nebo HIV nejsou povoleny.
16. Pacienti užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval a které mohou souviset s Torsades de Pointes.
17. Hladiny sérového draslíku (K+) pod LLN v období screeningu.
18. Pacienti, kterým byly podávány silné inhibitory CYP2C8 a/nebo CYP3A4 nebo silné induktory CYP3A4 během 7 dnů nebo ≤ 5 poločasů (vezměte ten delší) před zahájením léčby AL3810. A pacient nemůže přestat brát léky. .
19. Významné gastrointestinální abnormality, včetně ulcerózní kolitidy, chronického průjmu spojeného s intestinální malabsorpcí, Crohnovou chorobou nebo významnými abnormalitami podle rozhodnutí zkoušejícího. Kromě toho nejsou povoleni pacienti s jakýmkoli stupněm gastrointestinálního krvácení během 3 měsíců před zahájením léčby AL3810.
20. Krvácení/krvácení stupně 3 v anamnéze během 6 měsíců před zahájením léčby AL3810 nebo anamnéza krvácení/krvácení stupně 4.
21. Známá preexistující klinicky významná porucha osy hypotalamus-hypofýza, štítné žlázy a nadledvin.
22. Závažná/aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu.
23. Současné nekontrolované závažné systémové onemocnění (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolovaný ascites atd.).
24. Psychiatrická porucha nebo změněný duševní stav, který by bránil porozumění procesu informovaného souhlasu a/nebo dokončení nezbytných postupů studie.
25. Známá orgánová dysfunkce, která by buď ohrozila bezpečnost pacienta, nebo narušila hodnocení AL3810.
26. Mužští pacienti a pacientky ve fertilním věku neschopní nebo neochotní používat účinnou antikoncepci (abstinence, bariérová metoda se spermicidem, nitroděložní tělísko nebo steroidní antikoncepce pro ženy a bariérová metoda) během studie a po dobu 6 měsíců poté.
27. Kojící ženy.