Studie om de veiligheid, voorlopige werkzaamheid en farmacokinetiek van 3810 te evalueren

Belangrijkste criteria voor opname:

1. Volwassen mannelijke of vrouwelijke Chinese proefpersoon van 18 tot en met 70 jaar, op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, met een gewicht van ten minste 40 kg bij screening.
2. Levensverwachting ≥ 12 weken zoals beoordeeld door de onderzoeker.

3. Histologisch of cytologisch bevestigde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor en beperkt zijn tot:

   • Maagcarcinoom (inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang).
   • Hepatocellulair carcinoom (Child-Pugh klasse A).
   • Ongedifferentieerd nasofarynxcarcinoom.
4. Elke proefpersoon moet ten minste 5 objectglaasjes leveren voor de in formaline gefixeerde en in paraffine ingebedde tumorbiopsie (ongekleurd) bij de basislijn, verse biopsie of het meest recente primaire tumormonster of gemetastaseerd monster is vereist.
5. Patiënten bij wie progressie is geboekt met standaardtherapie (of deze niet hebben kunnen verdragen) of voor wie geen standaardbehandeling tegen kanker bestaat.
6. Toxiciteiten van een eerdere therapie, operatie of radiotherapie moeten zijn verminderd tot Graad ≤ 1 volgens de National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie. Voor proefpersonen die eerder een op platina gebaseerde therapie hebben ondergaan, is perifere neuropathie vereist om te herstellen tot ≤ CTCAE-graad 2.

7. Per RECIST v1.1-richtlijnen voor solide tumoren:

   • Patiënten met maagcarcinoom moeten ten minste één meetbare laesie buiten de maag hebben,
   • Patiënten met hepatocellulair carcinoom en ongedifferentieerd nasofarynxcarcinoom moeten ten minste één meetbare laesie hebben.

8. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden: (profylactisch gebruik van myeloïde groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) is verboden binnen 2 weken voor screening)

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5x 109/L.
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L.
   • Hemoglobine ≥ 90 g/L (zonder bloedtransfusie binnen de laatste 2 weken na screening).
   • Creatinineklaring > 50 ml/min (berekend volgens Cockroft-Gault-formule).
   • Proteïnurie < 1+. Als proteïnurie ≥ 1+, moet de kwantificering van eiwit in de urine over 24 uur < 1,0 g/24 uur zijn.
   • INR ≤ 1,5 en APTT ≤ 1,5 bovengrens van normaal (ULN).
   • ASAT, ALAT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN als levermetastasen of hepatocellulaire carcinomen aanwezig zijn).
   • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN.
   • Voor patiënten met hepatocellulair carcinoom, albumine ≥ 28 g/dl.
9. Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) ≤ 1.
10. Patiënt kan orale medicatie doorslikken en vasthouden.
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, hebben een negatieve serumzwangerschapstest bij screening (binnen 7 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksproduct). De definitie van vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt gedefinieerd als "Alle vrouwelijke proefpersonen na de puberteit, tenzij ze postmenopauzaal zijn of niet seksueel actief zijn". Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze leeftijdsgebonden amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden hebben of als ze een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan.
12. Patiënten die het onderzoek volledig hebben begrepen en het algemene formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) hebben ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd

Belangrijkste criteria voor niet-opneming

1. Patiënt die heeft deelgenomen aan een ander interventioneel onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van het studiegeneesmiddel. Als een proefpersoon deelneemt aan een niet-interventionele studie, zoals een epidemiologische studie, of in een overlevingsperiode van een interventionele studie, mag hij of zij deelnemen aan deze studie.
2. Verwachte slechte therapietrouw tijdens het onderzoek.
3. Patiënt heeft symptomatische CZS-metastasen die klinische interventie vereisen. De stabiele patiënt kan deelnemen aan deze studie, die elke eerdere lokale behandeling voor CZS-metastasen ≥ 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling moet hebben voltooid (inclusief radiotherapie en/of therapie met lage doses steroïden).
4. Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 2 jaar na deelname aan de studie, met uitzondering van adequaat behandelde en genezen niet-melanomateuze huidkanker, carcinoma in situ van borst en baarmoederhals en oppervlakkige blaaskanker.
5. Patiënt die chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie heeft gekregen binnen 28 dagen of ≤ 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Neem de langere. Voor HCC-patiënt die eerder lokale therapie (hepatische arteriële embolisatie, transcatheter arteriële chemo-embolisatie, chemo-embolisatie, radiofrequente ablatie, percutane ethanolinjectie of cryoablatie) heeft gekregen binnen 4 weken na aanvang van de studiegeneeskunde •.

6. Eerdere behandeling met Bevacizumab binnen 3 maanden na het starten van AL3810. In aanvulling:

   - Patiënten met nasofarynxcarcinoom die een antiangiogeen middel hebben gekregen, worden niet toegelaten.

7. Patiënten met nasofarynxcarcinoom binnen 5 mm van grote bloedvaten.
8. Patiënt die binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiegeneeskunde breedveldradiotherapie heeft ondergaan
9. Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan het starten van de studiegeneeskunde. De definitie van een grote operatie verwijst naar graad 3 en 4 chirurgie gespecificeerd in <Management of Clinical Practice of Medical Technologies> van kracht op 1 mei 2009 in China,

10. Patiënt heeft een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie bij screening, waaronder een van de volgende:

    • Voorgeschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen ≥ klasse II (NYHA New York Heart Association functionele classificatie) of waarvoor therapie nodig is,
    • Ventriculaire en/of supraventriculaire aritmie die therapie vereist;
    • Ernstige geleidingsstoornis (waaronder verlenging van het QTc-interval > 450 msec [gecorrigeerd met de formule van Fredericia], voorgeschiedenis van ernstige aritmie of voorgeschiedenis van familiaire aritmie [bijv. Wolff-Parkinson-White-syndroom]),
    • Angina pectoris waarvoor therapie nodig is,
    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% geëvalueerd door cardiale echografie (ECHO) of Multi Gated Acquisition Scan (MUGA),
    • Ongecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg met geoptimaliseerde antihypertensiva of patiënten behandeld met ≥ 2 antihypertensiva),
    • Hypertensie met systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg met of zonder antihypertensiva.
    • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is of een geïmplanteerde pacemaker.
11. Geschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van AL3810, inclusief angina, myocardinfarct en beroerte.
12. Patiënten met trombo-embolische voorvallen binnen 12 maanden voorafgaand aan het starten met AL3810, of met een hoog risico op dergelijke voorvallen.
13. Patiënt met erfelijke risico's op trombo-embolische voorvallen.
14. Patiënt wordt momenteel behandeld met warfarine of andere orale anticoagulantia
15. Patiënten met een actieve HBV- of HCV-infectie of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), zijn niet toegestaan. Bij de screening worden HBV, HCV en HIV getest. Serum HBsAg-positief met HBV DNA <104 Kopie/ml mag deelnemen aan onderzoek. Toepassing van profylactische anti-HBV-medicatie kan worden geaccepteerd. Serum HCV of HIV-antilichaampositief is niet toegestaan.
16. Patiënten die medicijnen krijgen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen en die in verband kunnen worden gebracht met torsades de pointes.
17. Serumkaliumspiegels (K+) lager dan LLN tijdens de screeningsperiode.
18. Patiënten die sterke remmers van CYP2C8 en/of CYP3A4 of sterke inductoren van CYP3A4 kregen toegediend binnen 7 dagen of ≤ 5 halfwaardetijden (neem de langere) voorafgaand aan het starten met AL3810. En de patiënt kan niet stoppen met het innemen van de medicatie. .
19. Significante gastro-intestinale afwijkingen, waaronder colitis ulcerosa, chronische diarree geassocieerd met intestinale malabsorptie, de ziekte van Crohn of significante afwijkingen vastgesteld door de onderzoeker. Bovendien zijn patiënten met gastro-intestinale bloedingen van welke graad dan ook binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten met AL3810 niet toegestaan.
20. Geschiedenis van graad 3 bloedingen/bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van AL3810, of geschiedenis van graad 4 bloedingen/bloedingen.
21. Bekende reeds bestaande klinisch significante aandoening van de hypothalamus-hypofyse-as, schildklier en bijnier.
22. Ernstige/actieve bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische behandeling vereist.
23. Gelijktijdige ongecontroleerde ernstige systemische ziekte (bijv. ongecontroleerde diabetes mellitus, ongecontroleerde ascites, enz.).
24. Psychische stoornis of veranderde mentale toestand die begrip van het proces van geïnformeerde toestemming en/of voltooiing van de noodzakelijke onderzoeksprocedures in de weg zou staan.
25. Bekende orgaandisfunctie die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengt of de evaluatie van AL3810 verstoort.
26. Mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptie kunnen of willen gebruiken (onthouding, barrièremethode met zaaddodend middel, spiraaltje of steroïde anticonceptie voor vrouwen en barrièremethode) tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden daarna.
27. Vrouwen die borstvoeding geven.