Estudo para avaliar a segurança, eficácia preliminar e farmacocinética de 3810

Principais critérios de inclusão:

1. Sujeito chinês adulto do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 70 anos, inclusive, no momento da assinatura do termo de consentimento informado, com peso mínimo de 40 kg no momento da triagem.
2. Expectativa de vida ≥ 12 semanas, conforme julgado pelo Investigador.

3. Tumor sólido localmente avançado ou metastático confirmado histológica ou citologicamente e limitado a:

   • Carcinoma gástrico (incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica).
   • Carcinoma hepatocelular (Classe A de Child-Pugh).
   • Carcinoma indiferenciado de nasofaringe.
4. Cada indivíduo deve fornecer pelo menos 5 lâminas para a biópsia tumoral fixada em formalina e embebida em parafina (não tingida) na linha de base, biópsia recente ou amostra de tumor primário mais recente ou amostra metastática é necessária.
5. Pacientes que progrediram (ou não foram capazes de tolerar) a terapia padrão ou para os quais não existe terapia anticancerígena padrão.
6. Toxicidades de qualquer terapia, cirurgia ou radioterapia anteriores devem ter resolvido para Grau ≤ 1 de acordo com o National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), excluindo alopecia e neuropatia periférica. Para indivíduos com terapia anterior à base de platina, a neuropatia periférica é necessária para se recuperar para ≤ CTCAE grau 2.

7. De acordo com as diretrizes RECIST v1.1 para tumores sólidos:

   • Pacientes com carcinoma gástrico devem ter pelo menos uma lesão mensurável além do estômago,
   • Pacientes com carcinoma hepatocelular e carcinoma nasofaríngeo indiferenciado devem ter pelo menos uma lesão mensurável.

8. Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais: (o uso profilático de fatores de crescimento mielóide (por exemplo, G-CSF, GM-CSF) é proibido dentro de 2 semanas antes da triagem)

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x 109/L.
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
   • Hemoglobina ≥ 90 g/L (sem transfusão de sangue nas últimas 2 semanas a partir da triagem).
   • Clearance de creatinina > 50 mL/min (calculado de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault).
   • Proteinúria < 1+. Se proteinúria ≥ 1+, a quantificação de proteína na urina em 24 horas deve ser < 1,0 g/24 horas.
   • INR ≤ 1,5 e APTT≤ 1,5 Limite Superior do Normal (ULN).
   • AST, ALT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas ou carcinomas hepatocelulares).
   • Bilirrubina total < 1,5 x LSN.
   • Para pacientes com hepatocarcinoma, albumina ≥ 28 g/dL.
9. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤ 1.
10. O paciente é capaz de engolir e reter a medicação oral.
11. Indivíduos do sexo feminino, com potencial para engravidar, têm um teste de gravidez sérico negativo na triagem (dentro de 7 dias após a primeira administração do produto experimental). A definição de mulheres com potencial para engravidar é definida como "Todas as mulheres após a puberdade, a menos que estejam na pós-menopausa ou não sejam sexualmente ativas". As mulheres são consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorreia relacionada à idade ≥ 12 meses consecutivos ou se tiverem sido submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral.
12. Pacientes que entenderam completamente o estudo e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado

Principais critérios de não inclusão

1. Paciente que participou de outro ensaio intervencionista dentro de 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Se um indivíduo estiver ingressando em um estudo não intervencional, como um estudo epidemiológico, ou em um período de acompanhamento de sobrevivência de um estudo intervencional, ele ou ela pode participar desse estudo.
2. Baixa adesão esperada durante o estudo.
3. O paciente tem metástases sintomáticas no SNC que requerem intervenção clínica. O paciente estável pode participar deste estudo, que deve ter concluído qualquer tratamento local anterior para metástases do SNC ≥ 14 dias antes do início do tratamento do estudo (incluindo radioterapia e/ou terapia com esteroides de baixa dose).
4. O paciente tem uma malignidade concomitante ou malignidade dentro de 2 anos da inscrição no estudo, com exceção de câncer de pele não melanomatoso adequadamente tratado e curado, carcinoma in situ de mama e colo do útero e câncer de bexiga superficial.
5. Paciente que recebeu quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia em 28 dias ou ≤ 5 meias-vidas antes de iniciar o medicamento do estudo. Pegue o mais longo. Para pacientes com CHC que receberam qualquer terapia local anterior (embolização arterial hepática, quimioembolização arterial transcateter, quimioembolização, ablação por radiofrequência, injeção percutânea de etanol ou crioablação) dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo •.

6. Tratamento anterior com Bevacizumabe dentro de 3 meses após o início do AL3810. Além disso:

   - Não são permitidos pacientes com carcinoma nasofaríngeo que receberam agente antiangiogênico.

7. Pacientes com carcinoma nasofaríngeo localizado a 5 mm de grandes vasos sanguíneos.
8. Paciente que recebeu radioterapia de campo amplo 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo
9. Paciente que passou por uma cirurgia de grande porte 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. A definição de cirurgia de grande porte refere-se à cirurgia de grau 3 e 4 especificada em <Management of Clinical Practice of Medical Technologies> em vigor em 1º de maio de 2009 na China,

10. O paciente tem doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca na triagem, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada ≥ classe II (classificação funcional da NYHA New York Heart Association) ou que requer terapia,
    • Arritmia ventricular e/ou supraventricular requerendo terapia;
    • Distúrbio de condução grave (incluindo prolongamento do intervalo QTc > 450 ms [corrigido pela fórmula de Fredericia], história de arritmia grave ou história de arritmia familiar [por exemplo, síndrome de Wolff-Parkinson-White]),
    • Angina pectoris requer terapia,
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% avaliada por ultrassom cardíaco (ECO) ou Multi Gated Acquisition Scan (MUGA),
    • Hipertensão arterial não controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg com terapia anti-hipertensiva otimizada ou pacientes tratados com ≥ 2 agentes anti-hipertensivos),
    • Hipertensão com pressão arterial sistólica ≥ 160mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100mmHg com ou sem terapia anti-hipertensiva.
    • Anormalidade de condução que requer marca-passo ou implante de marca-passo.
11. História de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada dentro de 6 meses antes de iniciar o AL3810, incluindo angina, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.
12. Pacientes com eventos tromboembólicos nos 12 meses anteriores ao início do AL3810 ou com alto risco de tais eventos.
13. Paciente com riscos hereditários de eventos tromboembólicos.
14. O paciente está atualmente recebendo tratamento com varfarina ou qualquer outro anticoagulante oral
15. Pacientes com infecção ativa por HBV ou HCV ou positividade conhecida para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) não são permitidos. HBV, HCV e HIV serão testados na triagem. Soro HBsAg positivo com HBV DNA <104 Cópia/mL pode participar do estudo. A aplicação de medicamentos profiláticos anti-HBV pode ser aceita. Soro HCV ou anticorpo HIV positivo não é permitido.
16. Pacientes recebendo medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc e que podem estar associados a Torsades de Pointes.
17. Níveis séricos de potássio (K+) abaixo do LIN no período de triagem.
18. Pacientes que receberam administração de inibidores fortes de CYP2C8 e/ou CYP3A4 ou indutores fortes de CYP3A4 em 7 dias ou ≤ 5 meias-vidas (pegue a mais longa) antes de iniciar AL3810. E o paciente não consegue parar de tomar a medicação. .
19. Anormalidades gastrointestinais significativas, incluindo colite ulcerativa, diarreia crônica associada à má absorção intestinal, doença de Crohn ou anormalidades significativas decididas pelo investigador. Além disso, pacientes com qualquer grau de eventos hemorrágicos gastrointestinais dentro de 3 meses antes do início do AL3810 não são permitidos.
20. Histórico de eventos de hemorragia/sangramento de grau 3 nos 6 meses anteriores ao início do AL3810, ou histórico de eventos de hemorragia/sangramento de grau 4.
21. Distúrbio clinicamente significativo pré-existente conhecido do eixo hipotálamo-hipófise, tireóide e glândula adrenal.
22. Infecção bacteriana, viral ou fúngica grave/ativa que requer tratamento sistêmico.
23. Doença sistêmica grave não controlada concomitante (por exemplo, diabetes mellitus não controlada, ascite não controlada, etc.).
24. Transtorno psiquiátrico ou estado mental alterado que impeça a compreensão do processo de consentimento informado e/ou a conclusão dos procedimentos necessários do estudo.
25. Disfunção orgânica conhecida que comprometeria a segurança do paciente ou interferiria na avaliação do AL3810.
26. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar incapazes ou sem vontade de empregar contracepção eficaz (abstinência, método de barreira com espermicida, dispositivo intrauterino ou contraceptivo esteroidal para mulheres e método de barreira) durante o estudo e por 6 meses depois.
27. Mulheres que amamentam.